Диафрагма пускового устройства 2108: 21081107046ФРАНЦИЯ Диафрагма СОЛЕКС устройства пускового СИЛИКОН — 2108-1107046ФРАНЦИЯ 2108-1107046

изначально проще в использовании и требуют меньшего опыта работы; однако они требуют понимания требований к установке и регулярного технического обслуживания.

Мембранные насосы-дозаторы

Плюсы:

1. При правильном обслуживании мембранный насос-дозатор будет стоить дешевле в эксплуатации с течением времени.
2. Мембранные насосы-дозаторы более энергоэффективны, так как они используют больший крутящий момент двигателя на первом (силовом) ходе, но гораздо меньше на обратном ходе.
3. Преодоление давления в трубопроводе проще с диафрагменным насосом-дозатором подходящего размера.
4. Меньшая опасность утечки. При плохом обслуживании диафрагменный насос-дозатор теряет свою заливку, но протекает редко или повреждение участка.

Минусы:

1. Перекачиваемый раствор должен быть чистым.Мембранные насосы-дозаторы работают лучше всего, когда перекачиваемый раствор чистый и не содержит твердых частиц. Причина: мембранные насосы-дозаторы имеют обратные клапаны на всасывающей и напорной стороне головки насоса. Если какой-либо комплект обратных клапанов загрязнен (загрязнен), насос сначала потеряет способность точного измерения, и, наконец, произойдет потеря заливки.
2. Трудно заливать против давления. Эти насосы лучше всего заправляются, когда обратное давление невелико или отсутствует. Некоторые насосы оснащены спускным клапаном, чтобы помочь в решении этой проблемы.
3. Затруднения при заливке из-за грязных обратных клапанов. Лучше всего заправлять мембранные насосы, когда клапаны (обратные шарики) чистые и обратное давление практически отсутствует.
4. Сложность заливки при малом ходе (регулировка скорости подачи). Большинство мембранных насосов-дозаторов имеют регулировку хода мембраны (скорости подачи), а некоторые также имеют регулировку скорости двигателя. Заправка лучше всего достигается при регулировке хода выше 60 процентов. Эти настройки могут сбивать с толку, поэтому лучше минимизировать количество переменных.Избегайте слишком малой регулировки длины хода диафрагмы, насос потеряет эффективность. По возможности держите ход диафрагмы выше 40 процентов; большинство насосов просто более эффективны с большей длиной хода.

Таким образом, диафрагменный насос-дозатор потребует от оператора хорошего понимания клапанов насоса, надлежащих характеристик заливки и регулировки, а также их важности. Если вы хорошо разбираетесь в насосе и он работает в пределах своих нормальных параметров, он будет обеспечивать надежное и эффективное обслуживание.

Перистальтические насосы

Плюсы:

Перистальтические насосы изначально проще в использовании, потому что они более щадящие, чем мембранные насосы-дозаторы.

1. Перистальтические насосы хорошо работают с высоким содержанием твердых частиц в перекачиваемом растворе (не растворенные твердые частицы). В трубке насоса нет контрольных шариков, которые могли бы засориться.
2. На скорость подачи не влияет ни давление, ни природа перекачиваемого химиката.
3. Перистальтические насосы заправляют при максимальном противодавлении, отличном всасывании.
4. Они не потеряют прайм, они даже могут качать воздух.

Минусы:

1. Постоянное перистальтическое (сжимающее) действие в конечном итоге ослабляет (ухудшает) трубку насоса, и скорость подачи медленно уменьшается — сначала немного и увеличивается по мере износа трубки насоса. К режимам отказа относятся: отсутствие способности выдерживать давление, полная потеря насосной способности, потеря высоты всасывания, снижение производительности и разрыв трубы.
2. Сжатие трубки насоса требует, чтобы приводной двигатель находился под постоянной нагрузкой (как у лодочного мотора), используя большую мощность.
3. Если не выполнять регулярное обслуживание, не заменять трубку насоса или не обслуживать точку впрыска, трубка насоса может разорваться и повредить насос, или, что еще хуже. Некоторые производители сейчас предлагают модели с датчиками, которые автоматически отключают насос и активируют сигнал тревоги в случае разрыва трубки. Эти новые функции защищают насос и его зону от повреждений.
4. Ожидаемый срок службы трубки зависит от многих факторов, в том числе от количества на выходе, противодавления и используемых химикатов.Большинство производителей оценивают ожидаемый срок службы трубок своих насосов в часах. Пользователи должны знать общее количество часов, в течение которых работает насос. Распространенной проблемой пользователей перистальтических насосов является недооценка того, сколько часов насос проработал.

Таким образом, перистальтические насосы превосходно перекачивают грязные жидкости и не имеют проблем с заливкой; однако они потребуют регулярной замены трубки насоса.

Факторы, влияющие на перистальтические и диафрагменные насосы-дозаторы

1. Убедитесь, что смачиваемые части насоса совместимы с перекачиваемым химическим веществом.Мембрана мембранного насоса, головка насоса, клапаны, инжекционный фитинг и трубки обычно называют «смачиваемым концом». Все эти компоненты требуют внимания. Смачиваемый конец перистальтического насоса включает трубку насоса, штуцер для впрыска и соединительную трубку. Убедитесь, что эти компоненты совместимы с перекачиваемым химическим веществом. Производители перечисляют материалы, из которых состоят детали, контактирующие со средой. Заказчик должен провести некоторое исследование химической совместимости. Ни один материал не работает со всеми химическими веществами.
2. Считайте характеристику насоса. Производительность мембранного насоса не будет такой же при атмосферном давлении, как, скажем, 50 фунтов на квадратный дюйм. По мере увеличения давления в линии скорость подачи будет уменьшаться. Кривая насоса поможет вам, но помните, что кривые насоса, предоставленные производителем, сделаны в лаборатории, перекачивающей чистую воду. Если перекачиваемый раствор имеет другую вязкость и удельный вес, чем вода, это повлияет на производительность насоса.
3. Лучше всего проверять производительность, измеряя с помощью градуированной мерной чашки на всасывающей трубке.Таким образом, вы узнаете, как химическое вещество — с учётом таких элементов, как вязкость, удельный вес и давление в трубопроводе — на самом деле питается. Это лучший способ откалибровать помпу.

Итого

Мембранные насосы превосходно подходят для перекачивания чистых агрессивных химикатов в системы высокого давления при минимальном техническом обслуживании. Доступны различные детали, контактирующие со средой, для обеспечения химической стойкости. Однако диафрагменные насосы могут потерять свою заливку и их будет трудно заливать, особенно если жидкость грязная или содержит захваченные газы.

Перистальтические насосы превосходно подходят для перекачивания грязных жидкостей, содержащих захваченные газы или твердые частицы, в системы с более низким давлением. Более новые конструкции перистальтических насосов способны выдерживать давление до 100 фунтов на квадратный дюйм. Однако выбор материала трубки насоса может быть ограничен, и поэтому химическая стойкость может иметь решающее значение. Кроме того, перистальтические насосы требуют периодической замены трубки насоса.

Исследования и хорошее понимание как требований к установке, так и рабочих параметров насоса и требований к техническому обслуживанию жизненно важны для выбора наилучшего насоса для вашей области применения.

Робин Гледхилл — президент и главный исполнительный директор Blue-White Industries. Он работает в Blue-White более 43 лет. Он имеет многолетний практический опыт сборки двигателей насосов, сборки насосов и испытаний насосов. Blue-White Industries производит мембранные насосы CHEM-FEED® и Chem-Pro®, перистальтические насосы-дозаторы FLEXFLO® и Flex-Pro®, а также комплектные измерительные системы, цифровые расходомеры с крыльчатым колесом BW DIGI-METER® и полную линейку расходомеры переменного сечения.Посетите www.blue-white.com для получения дополнительной информации.

PST 2108 Карточки | Quizlet

недостаточное воздействие инсулина на рецепторные ткани
— Дефицит секреции инсулина
— Производство антагонистов инсулина

• Диабет приводит к нарушению метаболизма углеводов, белков и жиров.
• Некоторые ткани могут транспортировать глюкозу в отсутствие инсулина: — ЦНС, почки, миокард, кишечник, скелетные мышцы • Скелетные мышцы могут частично удовлетворить потребности тканей без инсулина.

• Тип 1 — Аутоиммунное разрушение бета-клеток в поджелудочной железе
— Требуется замена инсулина
— Острое начало у детей и подростков
— Не связано с ожирением — Генетические факторы могут играть роль.
• Метаболические изменения — Катаболизм жиров и белков • Избыточное количество жирных кислот и метаболитов • Кетоны в крови — Кетонурия • Снижение уровня бикарбоната сыворотки • Снижение pH жидкостей организма • Кетокислоты, выделяемые с мочой — Декомпенсированный метаболический ацидоз

• Тип 2
— Инсулиннезависимый
— Могут использоваться пероральные гипогликемические препараты.
— Вызвано снижением выработки инсулина и / или повышенной резистентностью клеток организма к инсулину
— Начало медленное и незаметное, обычно у лиц старше 50 лет
— Связано с ожирением
— Компонент метаболического синдрома
— Рост заболеваемости среди подростков и молодые люди
• Дефицит инсулина приводит к снижению транспорта и использования глюкозы во многих клетках.
— Полифагия (чрезмерный голод)
— Усталость
• Повышение уровня глюкозы в крови — гипергликемия
• Избыток глюкозы в моче — глюкозурия
— Обезвоживание происходит из-за гиперосмолярного фильтрата.
— Полиурия (чрезмерное мочеиспускание)
— Полидипсия (сильная жажда)

принципы лечения
• Поддержание уровня глюкозы в крови в нормальном диапазоне — Помогает уменьшить осложнения
• Диета и физические упражнения — Физические упражнения снижают уровень глюкозы в крови, поскольку скелетные мышцы используют глюкозу.
• Пероральные препараты — Увеличивают секрецию инсулина. — Снизить уровень глюкозы в крови.
• Заместительная терапия инсулином

осложнения
Осложнения могут быть острыми или хроническими.
• Осложнения напрямую связаны с продолжительностью и степенью аномального уровня глюкозы в крови.
• Многие факторы приводят к колебаниям уровня глюкозы в сыворотке. — Изменения в диете и употреблении алкоголя — Изменение физической активности — Инфекция — Рвота

Удовлетворение неудовлетворенных потребностей пациентов с хроническим кашлем

Кашель — это защитный рефлекс, направленный на очищение верхних дыхательных путей. ² Кашель может быть вызван механическими или воспалительными изменениями, а также вдыханием механических и химических раздражителей. ² Рецепторы кашля, расположенные в разветвлениях дыхательных путей, гортани и дистальном отделе пищевода, обеспечивают входные данные через афферентные пути от кашля, включая верхние гортанные и блуждающие нервы, к коре головного мозга и кашлевому центру.Затем эфферентные пути координируют мышечную реакцию, вызывая кашель
(вдох, сокращение мышц живота, диафрагмы и грудной клетки). ^2,8 Общие причины кашля приведены в Табл. 1 . ^2,9

Хронический кашель

У взрослых хронический кашель обычно определяется как кашель продолжительностью более 8 недель. ^10,11 Напротив, острый кашель определяется как кашель продолжительностью менее 3 недель. ¹⁰ Хотя острый кашель обычно проходит самостоятельно, хронический кашель трудно контролировать, несмотря на четкий диагноз, и он может ухудшить качество жизни пациентов. ¹²

Таблица 2 ^{3,10,11,13-15} обобщает различные термины хронического кашля. Американский колледж грудных врачей (ACCP) определяет необъяснимый хронический кашель (UCC) как кашель продолжительностью более 8 недель, который не может быть объяснен после тщательного исследования, включая терапевтические испытания на основе рекомендаций. ³ Термины рефрактерный хронический кашель (ПКР) и необъяснимый хронический кашель (UCC) часто используются как синонимы в литературе. ^3,13 Однако некоторые эксперты рекомендуют раздельное определение рефрактерного и необъяснимого хронического кашля. ¹⁴ Кашель «трудно поддающийся лечению» использовался для описания как UCC, так и RCC, потому что хронический кашель, который не имеет объяснений или не поддается соответствующей терапии, часто трудно лечить. ³

Клинические признаки рефрактерного или необъяснимого хронического кашля

Клинические признаки ПКР / UCC включают периодические приступы сухого кашля в течение дня. ¹⁵ У пациентов может быть аллотуссия, а кашель может быть вызван некашлевыми раздражителями, включая разговоры или воздействие кондиционера. Также может возникнуть гиперкассия, при которой пациенты кашляют в ответ на очень слабые кашлевые раздражители. Кашель часто возникает из области гортани, и его триггерами также могут быть парестезия гортани и дискомфорт. RCC / UCC может сохраняться месяцами или даже годами. ¹⁵

Бремя пациентов и системы здравоохранения

От 5% до 10% пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу хронического кашля, имеют ПКР / UCC. ³ В США и Европе распространенность кашля колеблется от 9% до 33%. ² Среди пациентов специализированных респираторных клиник до 46% идиопатических кашлей являются ПКР / UCC. ²

RCC / UCC связан со значительным использованием ресурсов здравоохранения, включая использование лекарств. Пациенты с хроническим кашлем составляют примерно от 10% до 38% посещений респираторной амбулаторной практики в США. ² В течение первого года после постановки диагноза около 29% пациентов с хроническим кашлем посетят по крайней мере один раз в отделение неотложной помощи и примерно 10% будут госпитализированы по крайней мере один раз. ⁵ Кроме того, примерно 40% этих пациентов посетили как минимум 2 разных специалиста. Хотя доступны только данные в течение первого года после постановки диагноза, ожидается, что более широкое обращение за медицинской помощью будет продолжаться, поскольку 40% пациентов, даже после различного фармакологического и нефармакологического лечения, продолжают испытывать хронический кашель. ⁵

Пациенты с ПКР / ЯК также имеют значительные нарушения качества жизни. ^3,6 Дисфункция, связанная со здоровьем, которая оценивалась с помощью самостоятельного опроса профиля воздействия болезни, который включал как физические, так и психосоциальные параметры, ⁶ значимо коррелировал с продолжительностью кашля (r = –0.51; P = 0,001). ⁶ Хронический кашель также отрицательно влияет на психосоциальные аспекты, которые достоверно коррелируют с продолжительностью кашля (r = –0,45; P = 0,004) и количеством симптомов кашля (r = 0,44; P <0,02) . ⁶ В исследовании с использованием опросника качества жизни, специфичного для кашля (CQLQ), средние значения ± SE CQLQ у женщин (67,1 ± 1,32) и мужчин (59,8 ± 1,86) были выше, чем у исторического контроля без кашля (35,06). ± 8,40). ¹⁶ Физические осложнения хронического кашля включают травму тканей, приводящую к появлению таких симптомов, как охриплость голоса; боли в груди; реже грыжи и переломы ребер. ¹⁷ Рвота и рвота, стрессовое недержание мочи, головные боли и головокружение также являются обычными явлениями. Кроме того, пациенты страдают от недосыпания, если у них наблюдается ночной кашель. ¹⁷

Помимо отрицательного воздействия на физическое здоровье, ПКР / СКК также может оказывать заметное эмоциональное воздействие. Пациенты стесняются кашлять на работе и в общественных местах, а друзья и коллеги могут предположить, что пациент заразен или заядлый курильщик. ¹⁷ В качественном исследовании некоторые пациенты с ПКР / ЯК поняли, что их жизнь контролировалась их кашлем, и чувствовали себя «в конце концов» без шансов на улучшение. ¹⁸ Хронический кашель поражает членов семьи и межличностные отношения пациентов. Партнеров могут заставить спать в отдельной комнате из-за ночного кашля пациента. ^17,19 Пациенты также подробно рассказывали о неприятных взаимодействиях с членами семьи, которые не понимают природу ПКР / ЯК. ²⁰ Неудивительно, что в одном исследовании 53% пациентов с хроническим кашлем соответствовали диагностическим критериям депрессии по шкале депрессии Центра эпидемиологических исследований. ²¹

Эти физические и эмоциональные потери могут быть непрекращающимися, поскольку пациенты с ПКР / ЯК испытывают хронический кашель, который сохраняется в течение многих месяцев или лет, несмотря на адекватное обследование и лечение идентифицируемых причин. ³

Диагностика рефрактерного или необъяснимого кашля

Крайне важно дифференцировать ПКР / UCC от хронического кашля, который можно эффективно лечить, поскольку неполная оценка основной причины или неадекватное лечение приведет к стойкому кашлю, который кажется необъяснимым. ³ Последнее руководство CHEST по лечению ПКР / UCC у взрослых от 2016 г. рекомендует, чтобы до постановки диагноза и до того, как этот случай был отмечен как «трудно поддающийся лечению», медицинские работники должны провести тщательное расследование потенциальных причин кашля, а также предоставить соответствующие лечение и последующее наблюдение в соответствии с передовыми рекомендациями. Кроме того, врач должен подтвердить, что пациент соблюдал режим лечения. ³ Пациенты с хроническим кашлем также должны пройти объективное тестирование на гиперчувствительность бронхов и эозинофильный бронхит или испытание терапевтических кортикостероидов. ³ Эозинофильные заболевания дыхательных путей поддаются лечению кортикостероидами, тогда как неозинофильный хронический кашель, скорее всего, нет. ²

Патофизиология рефрактерного или необъяснимого кашля

Точный механизм (ы) ПКР / ОКР все еще исследуется, но было предложено несколько механизмов. ПКР / UCC может быть следствием повышенной чувствительности кашлевого рефлекса к некашлевым раздражителям (например, синдром гиперчувствительности при кашле). ⁸ Последние достижения в нейробиологии предполагают, что вызванное воспалением повреждение нервных путей в дыхательных путях и головном мозге может привести к сенсибилизации и синдрому хронической гиперчувствительности. ¹⁴

Обзор кашлевого рефлекса

Сенсорные нервные рецепторы кашлевых стимулов имеют закрытые ионные каналы, ² , которые могут активироваться различными триггерами, включая кислоту, аденозинтрифосфат (АТФ), арахидоновую кислоту. производные кислоты, брадикинин и тепло. ² Афферентные волокна от рецепторов кашля дыхательных путей сходятся через блуждающие нервы в стволе мозга, а солитарное ядро ​​тракта соединено с центральным генератором кашля, который координирует эфферентную реакцию при кашле. ^2,7

Усиление кашлевого рефлекса может быть результатом повышенной чувствительности к любому из нейронных путей, участвующих в реакции кашля. Эта гиперчувствительность могла быть результатом начальных триггеров кашля, которые в какой-то момент поддаются лечению. Однако основные причины кашля, а также сам кашель могут привести к воспалению слизистой оболочки верхних дыхательных путей и ремоделированию тканей, что приводит к усилению кашлевого рефлекса ( Рисунок ). ¹⁵ Например, инфекции верхних дыхательных путей часто сопровождаются кашлем, который может привести к повреждению слизистой оболочки дыхательных путей и воспалительным изменениям в чувствительных нервах. ¹⁵ Кроме того, обычные респираторные вирусы, такие как человеческий риновирус, могут активировать транзиторный потенциал рецепторов (TRP) сенсорных нервных рецепторов. Повторный кашель активирует воспалительные механизмы за счет высвобождения химических медиаторов, что приводит к гиперчувствительности кашлевого рефлекса. ¹⁵

Реакция гиперчувствительности может быть связана с рецепторами кашля на периферии, которые стали сенсибилизированными и гиперчувствительными, или с измененной центральной обработкой стволом мозга сигналов кашля, полученных с периферии (центральная сенсибилизация). ^2,22

Периферическая сенсибилизация

Периферическая сенсибилизация может возникать в областях, в которых ощущения опосредуются блуждающим нервом, включая гортань, пищевод, глотку, носовую полость и бронхи. ¹⁵ Медиаторы воспаления, такие как простагландины и гистамин, сенсибилизируют окончания афферентных нервных волокон (С-волокна), что приводит к возбуждению афферентных нервов и снижению порога кашля. ¹⁵

Хронический кашель связан с повреждением или воспалением дыхательных путей, которые могут высвобождать АТФ в дыхательные пути. ²³ И у здоровых людей, и у пациентов с хроническим кашлем вдыхание АТФ вызывает кашель. ²⁴ АТФ стимулирует сенсорные нейроны блуждающего нерва после связывания с рецептором пуриноцептора 3 (P2X3) P2X, ²³ , расположенным преимущественно на афферентных нейронах сенсорных C-волокон. ^24,25 АТФ-индуцированные потенциалы действия в сенсорных C-волокнах могут ингибироваться антагонистами P2X3, ²⁴ , что делает P2X3 важной мишенью для лечения периферической сенсорной нейропатии при ПКР / UCC.

При хроническом кашле также наблюдается повышенная экспрессия рецепторов TRP-ваниллоида-1 (TRPV1) на эпителиальных нервах дыхательных путей. ^2,15 TRPV1 является рецептором капсаицина и также может активироваться нагреванием, кислотностью, производными арахидоновой кислоты, брадикинином и АТФ. ² Ионные каналы TRP в сенсорных нейронах дыхательных путей опосредуют передачу ноцицептивной информации в мозг. ²⁶ Активация ионных каналов TRP, включая TRPV1, и сенсорных нервов дыхательных путей вызывает кашлевой рефлекс. ²⁶ При ПКР / UCC наблюдается повышенная экспрессия TRPV1, а количество TRPV1-положительных нервов связано с чувствительностью при кашле к вдыхаемому капсаицину. ²⁶ Кроме того, ингибиторы TRPV1 улучшают реакцию кашля, индуцированную аллергеном на модели сенсибилизированного животного. ²

Центральная сенсибилизация

Центральная сенсибилизация при хроническом кашле включает повышенную возбудимость центральных сенсорных путей. ¹⁵ Существует сходство между ПКР / ЯК и невропатической болью, другим состоянием с центральной сенсибилизацией. Признаки нейропатической боли, включая парестезию, гипералгезию и аллодинию, имеют соответствующие признаки при ПКР / UCC; а именно, парестезия или гиперчувствительность гортани, гиперутюссия и аллотуссия. ¹⁵

ПКР / UCC может также быть следствием снижения активации областей коры головного мозга, связанных с произвольным подавлением кашля. ^27,28 В исследовании 30 британских пациентов с ПКР / UCC из специализированной клиники по лечению кашля способность подавлять кашель при введении распыленного капсаицина (известного кашлевого агента) была значительно ниже у пациентов с ПКР / UCC по сравнению с здоровые субъекты ( P <.0001). ²⁷ Нарушение способности подавлять кашель указывает на дисфункцию центральных нервных путей у пациентов с ПКР / UCC.27 В исследовании с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии во время ингаляции капсаицина среди пациентов с хроническим кашлем исследователи наблюдали как центральное усиление сенсорных входов кашля, так и снижение способности подавлять кашлевое двигательное поведение. ²⁸

Современные подходы к лечению

У пациентов с хроническим кашлем, если можно определить конкретные причины, лечение должно быть направлено на выявленные причины. ⁹ Если причину установить невозможно, можно использовать последовательное или сопутствующее эмпирическое лечение, чтобы исключить другие причины, такие как астма, неастматический эозинофильный бронхит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и синдром кашля верхних дыхательных путей. ⁹ Ингаляционные кортикостероиды показаны только взрослым пациентам с положительными тестами на гиперреактивность бронхов или эозинофилию, а ингибиторы протонной помпы показаны только пациентам с ГЭРБ. ³

Руководство CHEST рекомендует, чтобы, если после исключения идентифицируемых и поддающихся лечению причин кашля, включая несоблюдение пациентом режима лечения, хронический кашель не проходит, считалось, что у пациента есть ПКР / UCC или трудно поддающийся лечению кашель. . ³ Руководство CHEST рекомендует терапевтическое испытание мультимодальной терапии патологии речи. ³ Некоторые примеры лечения патологии речи включают подавление кашля глотанием, контроль дыхания при кашле, гидратацию и избегание известных раздражителей, в дополнение к консультированию / обучению пациентов относительно мотивации, приверженности и реалистичных целей. ^15,29

В настоящее время нет утвержденных средств для лечения хронического кашля, но некоторые средства использовались не по назначению.Руководство CHEST рекомендует испытание габапентина после оценки соотношения риска и пользы, а затем еще одну оценку соотношения риска и пользы через 6 месяцев, прежде чем продолжить лечение дольше. ³ Эта рекомендация основана на результатах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного Райаном и др. Среди пациентов в Австралии с хроническим кашлем, продолжающимся более 8 недель. ³⁰ Пациенты были рандомизированы для получения габапентина, титрованного с 6-дневным графиком повышения (и снижения) дозы в начале (и в конце) лечения до максимально переносимой суточной дозы 1800 мг (n = 32) или соответствующего плацебо (n = 30) на 10 недель. ³⁰ Габапентин значительно улучшил качество жизни, связанное с кашлем ( P = 0,004), по данным опросника Leicester Cough Questionnaire (LCQ), а также снизил частоту кашля ( P = 0,028) и тяжесть кашля, о которой сообщали сами пациенты. оценка по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) ( P = 0,029). ³⁰ Однако преимущества не были устойчивыми после прекращения лечения, и изменения от исходного уровня до после прекращения лечения не были значительными (оценка LCQ, P =.30; частота кашля, P = 0,88; степень кашля по ВАШ, P = 0,29). ³⁰ Затуманенное зрение и дезориентация или спутанность сознания чаще встречались у пациентов, получавших габапентин. ³⁰ Согласно руководству CHEST, рекомендуемая начальная доза габапентина составляет 300 мг один раз в сутки, с суточным титрованием по переносимости до максимум 1800 мг в день в 2 приема. ³

Другой центрально-активный агент, прегабалин, был оценен как дополнение к логопедии.Vertigan et al. Провели плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в Австралии и случайным образом распределили пациентов с ПКР / UCC на прегабалин в максимальной дозе 300 мг в день или плацебо в течение 12 недель лечения (из 14-недельного периода исследования). ³¹ Обе группы прошли логопедию. Прегабалин значительно улучшил показатели LCQ (средняя разница в LCQ = 3,5 [1,2]; 95% ДИ, 1,1-5,8 [ P = 0,024]) ³¹ и снизил тяжесть кашля по ВАШ (25,1 [7,1]; 95% ДИ, 10,6–39,6 [ P =.002], ³¹ , но не частоту кашля, по сравнению с плацебо.31 Когнитивные изменения, головокружение, нечеткость зрения и прибавка в весе чаще возникали в группе прегабалина. ³¹

Эффективность габапентина, агента, применяемого при судорогах и невропатической боли, при хроническом кашле подтверждает мнение о том, что ПКР / UCC может быть вызван отклоняющейся нейрофизиологией. ²⁴ Габапентин и прегабалин являются центрально действующими препаратами, регулирующими настроение, что может объяснить их положительное влияние на качество жизни и степень тяжести кашля. ⁷ Было высказано предположение, что габапентин и прегабалин вызывают изменения настроения и, следовательно, улучшение восприятия кашля без истинного противокашлевого эффекта. ⁷

Помимо габапентина и прегабалина, в качестве противокашлевых средств также применялись кодеин, морфин и амитриптилин. Использование кодеина не полностью подтверждено клиническими испытаниями. Большинство исследований, хотя и не проводилось у пациентов с ПКР / ЯК, не показывают значительных преимуществ по сравнению с плацебо. ^32-34 Хотя данные одного исследования с использованием низких доз морфина показывают, что он может иметь противокашлевые эффекты, ³⁵ проблемы безопасности включают угнетение дыхания, зависимость и сонливость. ²⁴ Безопасность длительного использования морфина у пациентов с ПКР / UCC неизвестна, и его использование от кашля не рекомендуется. ²⁴ Насколько нам известно, амитриптилин оценивался только с субъективной оценкой улучшения кашля и качества жизни, связанного с кашлем, но не с объективной частотой кашля у пациентов с ПКР / ЯК, поэтому его эффективность в качестве противокашлевого средства неясна. ³⁶ Наконец, декстрометорфан, одобренный FDA в 1958 году в качестве средства, отпускаемого без рецепта, ³⁷ показал эффективность в снижении частоты кашля у пациентов с острым кашлем, но его эффективность при хроническом кашле неизвестна. ³⁸

Неудовлетворенные потребности при рефрактерном или необъяснимом хроническом кашле

Большинство имеющихся в настоящее время противокашлевых средств являются средствами центрального действия, которые в основном используются при невропатии и боли. Хотя результаты исследований этих агентов ^31,35,36 подтверждают представление о том, что механизмы центрального действия являются потенциальными терапевтическими целями при ПКР / ЯК, доступные в настоящее время агенты не были разработаны для лечения кашля и имеют ограничения в отношении их эффективности и безопасности. . ³ Очень часто лечение оказывается безуспешным. В серии случаев у пациентов с сенсорным нейропатическим кашлем продолжительностью более 8 недель примерно 40% пациентов столкнулись с отсутствием терапевтического ответа на начальный использованный нейромодулятор. ³⁹ Кроме того, у более чем 50% пациентов с хроническим кашлем, получавших доступные препараты, развивается тахифилаксия или зависимость. ¹³ Седативный эффект возникает при приеме центрально активных агентов, таких как габапентин, прегабалин, амитриптилин и морфин в низких дозах. ⁴⁰ Последний противокашлевый препарат, одобренный FDA, декстрометорфан, показан только для лечения острого кашля. ³⁷ В настоящее время нет одобренных FDA средств для лечения хронического кашля. ⁴⁰ Следовательно, существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективных, безопасных и не вызывающих седативного эффекта лекарствах для лечения ПКР и ЯК. ⁴⁰

Последние достижения и новые агенты при хроническом кашле

Несколько агентов находятся в стадии разработки, в том числе 1 от Merck в испытании фазы 3 для лечения хронического кашля. ⁷ Конечные точки, используемые в клинических испытаниях, включают частоту кашля, тяжесть кашля, качество жизни, характерное для кашля, и экспериментально вызванный кашель ( Таблица 3 ). ⁷ Возможность объективно определять частоту кашля с помощью технологии непрерывного акустического мониторинга кашля позволила повысить стандарты, по которым оцениваются новые противокашлевые средства. ⁷ Результаты, сообщаемые пациентами, включая качество жизни, характерное для кашля, по оценке LCQ, могут дополнительно подтвердить предполагаемое улучшение симптомов кашля и их влияние на качество жизни. ⁷ Новые агенты находятся в стадии разработки для нейрональных мишеней кашля как периферической, так и центральной нервной системы (ЦНС). ⁷

Периферические нейрональные мишени

Агенты с периферическими нейронными мишенями могут потенциально избежать нежелательных явлений со стороны ЦНС (НЯ), таких как седативный эффект. ⁷ Терапия также может вводиться непосредственно в дыхательные пути путем ингаляции, что может уменьшить системные НЯ. ⁷

Антагонисты рецептора P2X3

Как обсуждается в патофизиологии ПКР / UCC, АТФ высвобождается во время воспаления и связывается с пуринергическим рецептором P2X3. ²⁴ Следовательно, рецептор P2X3 является мишенью для разработки лекарств, направленных на снижение периферической сенсибилизации при хроническом кашле. Важно отметить, что рецептор P2X3 был обнаружен только в афферентных сенсорных C-волокнах, но не в тканях мозга человека, что делает его привлекательной мишенью для лечения периферических сенсорных нейропатических особенностей ПКР / UCC. ²⁴

Существует несколько антагонистов P2X3 на разных стадиях развития (, таблица 4, ). ^7,24,40 Gefapixant — антагонист P2X3, который оценивается в клинических испытаниях фазы 3, и предварительные результаты доступны. ^41,42 Другие исследовательские агенты P2X3 находятся на ранних этапах разработки. ⁴⁰

Gefapixant

Abdulqawi et al провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с подтверждением концепции и рандомизировали 24 пациента с ПКР / UCC на гефапиксант 600 мг два раза в день с последующим плацебо. два раза в день или плацебо два раза в день с последующим приемом гефапиксанта 600 мг два раза в день в течение 2 недель. ⁴³ После 2-недельного периода вымывания пациенты получали альтернативное лечение. ⁴³ Первичная конечная точка, объективная частота кашля в дневное время, по оценке амбулаторного регистратора кашля, снизилась со среднего 37 кашля в час на исходном уровне до примерно 11 кашля в час после лечения гефапиксантом и с 65 до примерно 44 кашля в час. с плацебо ( P = 0,0003). ⁴³ Вторичные конечные точки, включая частоту кашля в течение 24 часов ( P = 0,001), изменения в показателях тяжести кашля в дневное время по ВАШ ( P = 0,003), позывы к кашлю по ВАШ ( P =.035), а показатели CQLQ ( P = 0,018) также значительно улучшились с гефапиксантом по сравнению с плацебо. ⁴³ Во время исследования серьезных НЯ не наблюдалось. Нарушение вкуса (дисгевзия) было зарегистрировано всеми пациентами и привело к прекращению приема у 6 пациентов. ⁴³ Нарушения вкуса, связанные с гефапиксантом, вероятно, были связаны с высокой дозой гефапиксанта, использованной в исследовании, и ингибированием гетеромерных рецепторов P2X2 / P2X3 в этой дозе. ²³

Влияние гефапиксанта на чувствительность кашлевого рефлекса после вызванной кашлевой нагрузки было дополнительно оценено в дополнительном исследовании Morice et al.Во второй фазе двойного слепого перекрестного исследования здоровые добровольцы (n = 12) и пациенты с хроническим кашлем (n = 24) были рандомизированы на прием гефапиксанта 100 мг (2 таблетки гефапиксанта по 50 мг) и плацебо (2 одинаковых таблетки плацебо). ) и подвергались последовательному воздействию вдыхаемого АТФ, лимонной кислоты, капсаицина и дистиллированной воды через 1, 3 и 5 часов после введения дозы. Участники получали альтернативное лечение после минимального 48-часового периода вымывания. Чувствительность кашлевого рефлекса оценивалась по наименьшей концентрации вдыхаемых проблем, вызывающих не менее 2 случаев кашля (C2) и не менее 5 случаев кашля (C5).Для соперничающих конечных точек средняя концентрация (порог) в ингаляторе для индукции C2 и C5 значительно увеличилась в 4,7 раза ( P = 0,0006) и 3,7 раза ( P = 0,0067), соответственно, после введения АТФ. у пациентов с хроническим кашлем, получающих гефапиксант, по сравнению с плацебо. Пороговое значение для дистиллированной воды в точках C2 и C5 увеличивалось в меньшей степени, но достоверно в 1,4 и 1,3 раза соответственно ( P <0,05) у пациентов с хроническим кашлем. Не было эффекта на провокацию лимонной кислотой или капсаицином.Гефапиксант также значительно снижал частоту кашля ( P = 0,008), тяжесть кашля по ВАШ ( P = 0,004) и ВАШ при позыве к кашлю ( P = 0,002) у пациентов с хроническим кашлем. Исследование показало, что существует как минимум 2 различных сенсорных пути, АТФ и TRPV4 (активируемые дистиллированной водой), вызывающие кашель. Отмечен высокий уровень дисгевзии, связанной с гефапиксантом (около 67% пациентов с хроническим кашлем). ⁴⁴

Исследования Abdulqawi et al и Morice et al продемонстрировали потенциальное клиническое применение гефапиксанта у пациентов с хроническим кашлем, но высокая частота дисгевзии побудила оценить более низкую дозу в последующих исследованиях. ^45,46 Дополнительные исследования диапазона доз показали, что гефапиксант в более низкой дозе (30 или 50 мг два раза в день) уменьшал нарушения вкуса, но сохранял свою эффективность в отношении уменьшения объективной частоты кашля и улучшения результатов, сообщаемых пациентами. ^45,46 В одном исследовании, которое включало 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных исследования с увеличением дозы, пациенты с ПКР / ЯК в течение не менее 1 года были рандомизированы для получения плацебо или возрастающих доз гефапиксанта. (4 уровня дозы гефапиксанта два раза в день [50, 100, 150 и 200 мг] в исследованиях 1 и 4 уровня дозы два раза в день [7.5, 15, 30 и 50 мг] в исследовании 2) два раза в день в течение 16 дней. ⁴⁵ В исследовании 1 (n = 29) первичная конечная точка, частота кашля в течение 24 часов на исходном уровне и на 4 день приема каждой дозы, была значительно ниже по сравнению с плацебо при всех уровнях доз (50-200 мг в день; P = 0,05 для всех анализов). В исследовании 2 (n = 30) значительная эффективность в отношении частоты кашля в течение 24 часов наблюдалась при уровне дозы не менее 30 мг (средняя [± SD] частота кашля в течение 24 часов по сравнению с плацебо, 19,5 ± 17,6 против 34,5 ± 30,8 при 30 мг [ P =.05] и 20,8 ± 20,5 против 37,3 ± 25,9 при 50 мг [ P = 0,05]). ⁴⁵ Значительные улучшения по сравнению с плацебо во вторичных конечных точках, включая степень тяжести кашля по ВАШ (среднее [± стандартное отклонение], 31,2 ± 23,3 против 49,5 ± 24,7 [ P = 0,05]) и дневник тяжести кашля (среднее значение [± стандартное отклонение], 2,9 ± 1,9 против 4,0 ± 1,7 [ P = 0,05]), также наблюдались при уровне дозы 30 мг, а также при всех более высоких дозах. ⁴⁵ Качество жизни, измеренное с помощью LCQ на самом высоком уровне дозы в обоих исследованиях, было значительно улучшено с гефапиксантом по сравнению с плацебо (200 мг в исследовании 1, 15.4 ± 4,2 против 12,3 ± 3,4 [ P = 0,05] и 50 мг в исследовании 2, 16,2 ± 4,1 против 13,4 ± 3,9 [ P = 0,05]). ⁴⁵ Нарушения вкуса были дозозависимыми и наблюдались примерно у 81% пациентов при самых высоких дозах (150 и 200 мг в исследовании 1) и примерно у 47% и 53% пациентов в группах доз 30 и 50 мг в исследование 2. ⁴⁵

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с ранжированием доз в фазе 2б пациенты с ПКР / ЯК продолжительностью не менее 1 года были рандомизированы в группы плацебо (n = 63) или пероральный гефапиксант 7.5 мг (n = 64), 20 мг (n = 63) или 50 мг (n = 63) два раза в день в течение 84 дней. ⁴⁶ Что касается первичной конечной точки, гефапиксант в дозе 50 мг два раза в день продемонстрировал значительное снижение объективной частоты кашля при пробуждении по сравнению с плацебо, –37,0% (95% ДИ, –53,3–14,9; P = 0,0027). и снижение на 57,6% от базового уровня. Изменение в 24-часовой объективной частоте кашля по сравнению с плацебо составило –37,6 (95% ДИ, –53,1 до –16,9, P = 0,0014)%. ⁴⁶ Исходы, сообщаемые пациентами (вторичные конечные точки), включая степень тяжести кашля по ВАШ ( P =.0108), общий балл дневника тяжести кашля ( P = 0,0197) и показатель LCQ ( P = 0,0028) также значительно улучшились по сравнению с плацебо в дозе 50 мг. ⁴⁶ Дисгевзия возникла у 48% пациентов, получавших гефапиксант в дозе 50 мг два раза в день. ⁴⁶

Сообщалось о предварительных результатах 2 сопутствующих плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых международных исследований фазы 3, COUGH-1 (n = 732) и COUGH-2 (n = 1317), оценивающих гефапиксант. ^41,42,47 Включенные в исследование пациенты имели ПКР / ЯК в течение как минимум 1 года. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в группы: плацебо, пероральный гефапиксант 15 мг два раза в день или пероральный гефапиксант 45 мг два раза в день. ⁴² В обоих исследованиях гефапиксант 45 мг два раза в день значительно снижал частоту 24-часового кашля: на –18,5% по сравнению с плацебо (95% ДИ от –32,92 до –0,86; P = 0,041) через 12 недель лечения COUGH-1, и –14,6% по сравнению с плацебо (95% ДИ от –26,07 до –1,43; P = 0,031) через 24 недели при COUGH-2. ⁴¹ Доза 15 мг два раза в день не соответствовала первичной конечной точке эффективности ни в одном исследовании. ⁴¹

Изучение других антагонистов P2X3 (BAY 1817080, BLU-5937 и S-600918) находится в стадии клинических испытаний 2 фазы (таблица 4). ^7,24,40

Преходящие рецепторы потенциала рецепторов

Возникает интерес к семейству ионных каналов TRP как возможных терапевтических мишенях для заболеваний дыхательных путей, включая ПКР / НКК. ²⁶ Несколько каналов TRP участвуют в кашлевом рефлексе. Сенсорные нейроны С-волокон дыхательных путей экспрессируют каналы TRPV1, через которые тепло, кислотность и капсаицин могут вызывать кашель. ⁷ Два антагониста TRPV1 были оценены, но не наблюдалось никакого влияния на частоту кашля. ⁷ Рецепторы TRP анкирина 1 (TRPA1), другой тип канала TRP, активируются при воздействии раздражающих химических веществ, таких как сигаретный дым и духи, и вызывают кашель у восприимчивых пациентов. ⁷ Первоначальное исследование антагонизма TRPA1 дало отрицательные результаты. ⁷ Другие препараты для этой цели находятся на ранних этапах расследования. ⁷ Другой рецептор TRP, рецептор TRP ваниллоид-4 (TRPV4), играет роль в высвобождении АТФ и последующей активации канала P2X3. ⁷ Антагонизм TRPV4 может позволить блокировать активацию P2X3 выше по течению, потенциально избегая связанных со вкусом AE. Однако испытание концепции антагониста TRPV4 SB2798745 было прекращено досрочно из-за недостаточной эффективности в снижении частоты кашля. ⁷ Наконец, TRP меластатин 8 (TRPM8) может опосредовать охлаждающие свойства ментола для уменьшения раздражения горла. Было проведено пилотное исследование агониста TRPM8, но результаты еще не доступны. ⁷ Таблица 4 ^7,24,40 суммирует соединения, нацеленные на семейство TRP на различных стадиях разработки.

GABA _B агонисты рецептора

Ингибирующий нейромедиатор γ-аминомасляная кислота (GABA) широко распространен как в нейронных, так и в ненейронных системах. ²⁴ Лесогаберан — это периферический агонист рецепторов ГАМК _B , первоначально разработанный для лечения ГЭРБ, но также обладающий противокашлевым потенциалом. ²⁴ Подтверждающее концепцию исследование показало незначительное снижение частоты кашля при пробуждении на 26% по сравнению с плацебо и значительное улучшение кашля, вызванного капсаицином. ⁷ Лесогаберан в настоящее время находится на стадии 2 клинической разработки (таблица 4). ^7,24,40

Кромогликат натрия

Кромогликат натрия классифицируется как стабилизатор тучных клеток, но его активность считается более сложной. ²⁴ Вдыхаемый кромогликат натрия показал возможное противокашлевое действие у пациентов с раком легких и пациентов с кашлем, вызванным ангиотензинпревращающим ферментом. ⁷ Недавнее исследование высоких доз распыленного кромогликата предполагает, что он может быть эффективным противокашлевым средством у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, но не при ПКР / UCC. ⁷ Продолжается более крупное испытание фазы 2b по определению диапазона доз для оценки влияния распыленного кромогликата на частоту 24-часового кашля у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. ⁷

Блокада натриевого канала

Распыленный лидокаин использовался некоторыми клиницистами для лечения ПКР / ЯК. Лидокаин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы. Недавние исследования двух новых блокаторов натриевых каналов были прекращены из-за недостаточной эффективности. ⁴⁸ Один агент этого класса находится в фазе 1 разработки (таблица 4). ^7,24,40

Центральные нейрональные мишени

Одним из преимуществ воздействия на ЦНС является возможность модулировать многочисленные нейронные пути, когда они сходятся в стволе мозга или в более высоких центрах.Центральные агенты, развивающиеся при хроническом кашле, включают антагонисты рецептора нейрокинина-1 (NK1) и агонисты α7-субъединицы никотинового ацетилхолина (nAChR). ⁷

Антагонизм рецептора нейрокинина-1

Рецепторы NK1 и их лиганд, вещество P, играют роль в ЦНС в ответах на кашель. ⁷ Два антагониста NK1, орвепитант и серлопитант, находятся в фазе 2 исследований у пациентов с ПКР / ЯК. ⁷ Результаты исследования фазы 2 (VOLCANO-1; регистр клинических испытаний ЕС No.2014-003947-3) для орвэ-питанта. ⁴⁹ У 13 пациентов с ПКР / ЯК орвепитант в дозе 30 мг в день в течение 4 недель значительно снизил объективную частоту дневного кашля. ⁴⁹ Количество кашля в час уменьшилось в среднем на 18,9 (26%; 95% ДИ, 9,6–28,3; P <0,001). ⁴⁹ VOLCANO-2 (NCT02993822), рандомизированное, многоцентровое, контролируемое, рандомизированное исследование, продолжается (таблица 4). ^7,24,40

Агонизм α7-субъединицы nAChR

Никотин подавляет кашель, вызванный капсаицином, а α7-субъединица nAChR может отвечать за противокашлевое действие никотина. ²⁴ Недавно была завершена фаза 2 исследования браданиклина, селективного агониста α7-субъединицы nAChR, у пациентов с рефрактерным хроническим кашлем (таблица 4). ^7,24,40

Выводы

Кашель — одна из наиболее частых причин посещения врача в США. ¹ Кашель может быть больше, чем симптом основного заболевания; до 10% пациентов с хроническим кашлем имеют хронический кашель необъяснимого происхождения. ^3,4 Хронический кашель заметно ухудшает качество жизни, работы и социальных функций пациентов и приводит к чрезмерному использованию ресурсов здравоохранения. ^3,5,6 Несколько патофизиологических механизмов могут лежать в основе ПКР / ПКР, включая гиперчувствительность нейронов, запускающих кашлевой рефлекс. ¹⁴ В настоящее время нет одобренных методов лечения хронического кашля. Новые мишени для противокашлевой терапии находятся на различных этапах клинической разработки. Клинические исследования фазы 3 показали перспективность перорального применения гефапиксанта в дозе 45 мг два раза в день, и у пациентов с ПКР / ЯК наблюдалось значительное снижение частоты кашля в течение 24 часов по сравнению с плацебо через 24 недели. ^41,42 Терапия для лечения RCC / UCC в настоящее время является неудовлетворенной потребностью, и новые возможности на горизонте могут улучшить качество жизни пациентов при одновременном снижении использования ресурсов здравоохранения, связанных с этим состоянием. ◆

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Национальный центр статистики здравоохранения. Национальное обследование амбулаторной медицинской помощи: национальные сводные таблицы за 2016 год. По состоянию на 6 октября 2020 г. https://www.cdc.gov/nchs/data/ahcd/namcs_summary/2016_namcs_web_tables.pdf
2.Чунг К.Ф., Паворд ИД. Распространенность, патогенез и причины хронического кашля. Ланцет . 2008; 371 (9621): 1364-1374. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (08) 60595-4
3. Гибсон П., Ван Г., МакГарви Л. и др. Лечение необъяснимого хронического кашля: руководство CHEST и отчет экспертной комиссии. Сундук . 2016; 149 (1): 27-44. doi: 10.1378 / Chess.15-1496
4. Барби Р.А., Халонен М., Кальтенборн В.Т., Берроуз Б. Продольное исследование респираторных симптомов в выборке местного населения. Корреляция с курением, реактивностью кожной пробы на аллерген и сывороточным IgE. Сундук . 1991; 99 (1): 20-26. DOI: 10.1378 / Chess.99.1.20
5. Zeiger RS, Schatz M, Butler RK, et al. Бремя хронического кашля, диагностированного специалистами, у взрослых. J Allergy Clin Immunol Pract . 2020; 8 (5): 1645-1657.e7.
doi: 10.1016 / j.jaip.2020.01.054
6. Французский CL, Ирвин Р.С., Керли Ф.Дж., Крикориан С.Дж. Влияние хронического кашля на качество жизни. Arch Intern Med . 1998; 158 (15): 1657-1661. DOI: 10.1001 / archinte.158.15.1657
7. Смит Дж. А., Бадри Х. Кашель: новая фармакология. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (6): 1731-1738. DOI: 10.1016 / j.jaip.2019.04.027
8. Аль-Хаджадж MS. Лечение хронического кашля без объяснения причин. Энн Торак Мед . 2017; 12 (1): 1-2. DOI: 10.4103 / 1817-1737.197761
9. Michaudet C, Malaty J. Хронический кашель: оценка и лечение. Ам Фам Врач . 2017; 96 (9): 575-580.
10. Ирвин Р.С., Французский С.Л., Чанг А.Б., Альтман К.В.; ГРУДНАЯ Экспертная панель по кашлю. Классификация кашля как симптома у взрослых и алгоритмы лечения: руководство CHEST и отчет экспертной комиссии. Сундук . 2018; 153 (1): 196-209. DOI: 10.1016 / j. грудь.2017.10.016
11. Морис А.Х., Миллквист Э., Биексене К. и др. Руководство ERS по диагностике и лечению хронического кашля у взрослых и детей. Eur Respir J .
2020; 55 (1): 1

6. DOI: 10.1183 / 13993003.01136-2019
12. Морис А.Х., МакГарви Л., Паворд I, Группа рекомендаций по кашлю Британского торакального общества. Рекомендации по лечению кашля у взрослых. Грудь . 2006; 61 (приложение 1): i1-24.DOI: 10.1136 / thx.2006.065144
13. Bowen AJ, Huang TL, Nowacki AS, et al. Тахифилаксия и зависимость в фармакотерапии необъяснимого хронического кашля. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2018; 159 (4): 705-711. DOI: 10.1177 / 0194599818788062

14. МакГарви Л., Гибсон П.Г. Что такое хронический кашель? Терминология. J Allergy Clin Immunol Pract . 2019; 7 (6): 1711-1714. DOI: 10.1016 / j.jaip.2019.04.012
15. Гибсон П.Г., Вертиган А.Е. Управление хроническим рефрактерным кашлем. BMJ .
2015; 351: h5590. DOI: 10.1136 / bmj.h5590
16. Французский CT, Fletcher KE, Irwin RS. Сравнение гендерных различий в качестве жизни, связанном со здоровьем, у пациентов с острым и хроническим кашлем. Сундук . 2005; 127 (6): 1991–1998. DOI: 10.1378 / Chess.127.6.1991
17. Янг EC, Smith JA. Качество жизни больных хроническим кашлем. Ther Adv Respir Dis . 2010; 4 (1): 49-55. doi: 10.1177 / 1753465809358249
18. Халм К., Доган С., Паркер С.М., Дири В. «Хронический кашель, причина неизвестна»: качественное исследование перспектив пациентов с хроническим рефрактерным кашлем. J Health Psychol . 2019; 24 (6): 707-716. DOI: 10.1177 / 135

16684204
19. Кузняр Т.Дж., Моргенталер Т.И., Афесса Б., Лим К.Г. Хронический кашель с точки зрения пациента. Mayo Clin Proc . 2007; 82 (1): 56-60. doi: 10.4065 / 82.1.56
20. Синха А., Портер Т., Уилсон А. Использование онлайн-форумов по вопросам здоровья пациентами с хроническим кашлем: качественное исследование. J Med Internet Res . 2018; 20 (1): e19. doi: 10.2196 / jmir.7975
21. Дикпинигаитис П.В., Цо Р., Банаух Г. Распространенность депрессивных симптомов
среди пациентов с хроническим кашлем. Сундук . 2006; 130 (6): 1839-1843. DOI: 0.1378 / Chess.130.6.1839
22. Морис А.Х., Милквист Э., Белвиси М.Г. и др. Мнение специалиста о синдроме повышенной чувствительности при кашле в респираторной медицине. Eur Respir J . 2014; 44 (5): 1132-1148. doi: 10.1183 / 036.00218613
23. Муччино Д., Грин С. Последние данные о клинической разработке гефапиксанта, антагониста рецепторов P2X3 для лечения рефрактерного хронического кашля. Пульм Фармакол Тер . 2019; 56: 75-78. DOI: 10.1016 / j.pupt.2019.03.006
24. Сонг В.Дж., Чунг К.Ф. Варианты фармакотерапии хронического рефрактерного кашля. Эксперт Опин Фармакотер . 2020; 21 (11): 1345-1358. DOI: 10.1080 / 14656566.2020. 1751816
25. Ford AP, Undem BJ. Терапевтические перспективы антагонизма АТФ к рецепторам P2X3 при респираторных и урологических заболеваниях. Front Cell Neurosci . 2013; 7: 267.
doi: 10.3389 / fncel.2013.00267
26. Millqvist E. TRPV1 и TRPM8 в лечении хронического кашля. Фармацевтические препараты (Базель) .2016; 9 (3): 45. DOI: 10.3390 / ph45
27. Чо ПСП, Флетчер Х.В., Тернер Р.Д., Джолли СиДжей, Бирринг СС. Нарушение подавления кашля при хроническом рефрактерном кашле. Eur Respir J . 2019; 53 (5): 1802203.
doi: 10.1183 / 13993003.02203-2018
28. Андо А., Смоллвуд Д., МакМахон М., Ирвинг, Л., Маззон, С.Б., Фаррелл, М.Дж. Нейронные корреляты гиперчувствительности кашля у людей: данные о центральной сенсибилизации и дисфункциональном тормозящем контроле. Грудь . 2016; 71 (4): 323-329. DOI: 10.1136 / thoraxjnl-2015-207425
29. Вертиган А.Е., Хейнс Дж., Словарп Л. Обновленная информация о лечении речевой патологии при хроническом рефрактерном кашле. J Allergy Clin Immunol Pract . 2019; 7 (6): 1756-1761. DOI: 10.1016 / j.jaip.2019.03.030
30. Райан Н.М., Бирринг С.С., Гибсон П.Г. Габапентин от рефрактерного хронического кашля: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 2012; 380 (9853): 1583-1589. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (12) 60776-4
31. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, et al.Комбинированная терапия прегабалином и патологией речи при рефрактерном хроническом кашле: рандомизированное контролируемое исследование. Сундук . 2016; 149 (3): 639-648. DOI: 10.1378 / Chess.15-1271
32. Freestone C, Eccles R. Оценка противокашлевой эффективности кодеина при кашле, связанном с простудой. Дж Фарм Фармакол . 1997; 49 (10): 1045-1049.
doi: 10.1111 / j.2042-7158.1997.tb06039.x

33. Hutchings HA, Eccles R. Опиоидный агонист кодеин и антагонист налтрексон не влияют на добровольное подавление кашля, вызванного капсаицином, у здоровых субъектов. Eur Respir J . 1994; 7 (4): 715-719. DOI: 10.1183 / 036.94.07040715
34. Смит Дж., Оуэн Э, Эрис Дж., Вудкок А. Влияние кодеина на объективное измерение кашля при хронической обструктивной болезни легких. J Allergy Clin Immunol . 2006; 117 (4): 831-835. DOI: 10.1016 / j.jaci.2005.09.055
35. Морис А.Х., Менон М.С., Мулреннан С.А. и др. Опиатная терапия при хроническом кашле. Am J Respir Crit Care Med . 2007; 175 (4): 312-315. DOI: 10.1164 / rccm.200607-892OC
36. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M.Эффективность амитриптилина по сравнению со средствами для подавления кашля при лечении хронического кашля, вызванного поствирусным блуждающим нервом. Ларингоскоп . 2006; 116 (12): 2108-2112. DOI: 10.1097 / 01.mlg.0000244377.60334.e3
37. Дикпинигайтис П.В., Морис А.Х., Бирринг С.С. и др. Противокашлевые препараты — прошлое, настоящее и будущее. Pharmacol Rev . 2014; 66 (2): 468-512. doi: 10.1124 / pr.111.005116
38. Морис А., Кардос П. Всесторонний научно обоснованный обзор европейских противозачаточных средств. BMJ Open Respir Res .2016; 3 (1): e000137. DOI: 10.1136 / bmjresp-2016-000137
39. Bastian ZJ, Bastian RW. Использование лекарств от невралгии для лечения сенсорного нейропатического кашля: наш опыт ретроспективной когорты из тридцати двух пациентов. ПирДж . 2015; 3: e816. DOI: 10.7717 / peerj.816
40. Дикпинигайтис П.В., МакГарви Л.П., Каннинг Б.Дж. Антагонисты P2X3-рецепторов как потенциальные противокашлевые средства: краткое изложение текущих клинических испытаний при хроническом кашле. Легкое . 2020; 198 (4): 609-616. DOI: 10.1007 / s00408-020-00377-8
41.Гефапиксант Merck (45 мг два раза в день) значительно снижал частоту кашля по сравнению с плацебо на 12 и 24 неделе у пациентов с рефрактерным или необъяснимым хроническим кашлем. Выпуск новостей. Merck. 9 сентября 2020 г. По состоянию на 22 октября 2020 г. https://www.merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significally-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo-at -неделя-12-и-24-у пациентов-с-рефрактерным-или-необъяснимым-хроническим кашлем /

42. Merck объявляет основные результаты исследований фазы 3 по оценке гефапиксанта, экспериментального лечения рефрактерного или необъяснимого хронического кашля. кашель.Выпуск новостей. Merck. 17 марта 2020 г. По состоянию на 22 октября 2020 г. https: //www.merck. com / news / merck-announces-top-line-results-from-phase-3-trials-Assessment-gefapixant-an-research-treatment-for-refractory-or-unknown-chronic-cough /
43. Abdulqawi R, Докри Р., Холт К. и др. Антагонист рецептора P2X3 (AF-219) при рефрактерном хроническом кашле: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет . 2015; 385 (9974): 1198-1205. DOI: 10,1016 / s0140-6736 (14) 61255-1
44.Морис А.Х., Китт М.М., Форд А.П. и др. Влияние гефапиксанта, антагониста P2X3, на чувствительность кашлевого рефлекса: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Eur Respir J . 2019; 54 (1): 13993003.00439-2019. DOI: 10.1183 / 13993003.00439-2019
45. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Гефапиксант в двух рандомизированных исследованиях с увеличением дозы при хроническом кашле. Eur Respir J . 2020; 55 (3): 1

Американский журнал управляемой помощи ^® (AJMC ^® ): Как отличить хронический кашель как отдельное заболевание от симптома другого типа состояния?

МОРИС: Что ж, обычно это довольно очевидно, потому что пациент говорит, что кашляет долгое время — месяцы и годы.Мой рекорд — 66 лет хронического кашля. Эти пациенты годами сильно страдают и часто обращаются за помощью. В моей клинике они собираются предварительно осмотреть в среднем 6 врачей и пройти бесчисленное количество анализов. Никто не может найти ответ, потому что не распознает болезнь хронического кашля.

AJMC ^® : Как измеряется хронический кашель? Как вы устанавливаете диагноз хронического кашля?

MORICE: Это очень просто.Я предлагаю пациенту выставить оценку кашля по 10-балльной шкале. Пациент скажет: «Что вы имеете в виду, доктор?» Я говорю: «Ну, просто дайте мне номер из 10 для вашего кашля, где 10 — наихудший, а ноль — не кашель». Это очень простой маркер, и он рекомендован Европейским респираторным обществом [ERS] по хроническому кашлю, которые [были] опубликованы в этом году. Это клинический способ сделать это в клинике. Вам не нужны какие-то необычные тесты или что-то в этом роде.

Как поставить диагноз? Ну, обычно это включает в себя попытку исключить большинство других болезней.Обычный рентген грудной клетки исключит почти все вещи, такие как рак и так далее. В рекомендациях ERS мы рекомендуем простой рентген грудной клетки, и если это нормально, то вам следует полагаться на анамнез, а анамнез человека с хроническим кашлем имеет очень характерную историю. Если вы зададите правильные вопросы, вы получите правильные ответы. Мы разработали анкету под названием Hull Airway Reflux Questionnaire [HARQ], которая нацелена на диагностические вопросы, которые вам нужно задать, такие как охриплость и проблемы с голосом, кашель во время еды, кашель в положении лежа и наклонах, [и] кашель при вставании утром.Все это очень характерно для данного синдрома. Действительно, у 2000 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях фазы 3 гефапиксанта Merck, COUGH-1 и COUGH-2, они использовали HARQ при входе, и нормальные люди получили 4 балла из 70. Верхний предел нормы равен 14. в среднем у этих 2000 пациентов было 40. Я использую этот вопрос HARQ [naire] каждый день. Он доступен на нашем сайте бесплатно [at] ISSC.info. Я даю его пациентам, а затем он также помогает мне, когда я разговариваю с пациентом в клинике, задать правильный набор вопросов, потому что, если они ответят ноль на вопрос о охриплости голоса, я не буду беспокоиться о голосе.Это очень полезный инструмент, и он широко используется сейчас [а также] в Европе.

AJMC ^® : Какие общие сопутствующие заболевания
связаны с хроническим кашлем?

MORICE: Часто встречается синдром раздраженного кишечника, но есть такие вещи, как ожирение. Это в основном проблема первого мира, потому что, как мы все знаем, население становится все более и более ожирением, и частота хронического кашля, похоже, растет параллельно с этим.Все это указывает на то, что это проблема с верхним [желудочно-кишечным] трактом. Эти люди в основном страдают от рефлюкса, но это не кислотный рефлюкс или [гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь]. Это некислотный рефлюкс, который врачи, особенно гастроэнтерологи, очень трудно понять. Он поднимается вверх и раздражает нервы в горле, что приводит к повышенной чувствительности при кашле. Для этих пациентов характерно наличие сверхчувствительных нервов в горле. Это приводит к щекотке, и они подвергаются воздействию внешних факторов, таких как изменение температуры, резкие запахи, отбеливатели, [и] духи, и это вызывает приступ кашля, потому что нервы сверхчувствительны.

AJMC ^® : На Международном конгрессе Европейского респираторного общества 2020 вы выступили с презентацией под названием «Хронический кашель — симптом или заболевание?» Не могли бы вы рассказать нам о некоторых основных моментах этой презентации?

МОРИС: Я использую в качестве основы руководящие принципы ERS, которые вышли в этом году и поэтому являются наиболее актуальными. На самом деле, это единственное международное руководство. Азиатско-Тихоокеанское общество респирологии [и] Китайское торакальное общество одобрили его, так что это международное руководство.Если вы посмотрите на исследования COUGH-1 и COUGH-2, они очень типичны для пациентов с хроническим кашлем. Обычно кашляют [женщины] среднего возраста, потому что у женщин повышенная чувствительность к кашлю по сравнению с мужчинами. Типичный пациент — это [женщина] в возрасте 50 или 60 лет, у которой в моей клинике кашель в среднем около 6 лет. Среднее количество лет для COUGH-1 было 11,8, а для COUGH-2 — 10,7. Испытания проводятся с очень типичным пациентом. В основном они обращались с 75% женщин, обращавшихся в международные центры, с COUGH-1 и COUGH-2.Я уже упоминал, что все они получили очень высокие баллы по HARQ. Это диагностический тест, и теперь мы можем объективно регистрировать кашель. То, что мы сделали в … этом исследовании, заключалось в использовании монитора кашля … в различные моменты [и] подсчета количества кашлей за 24 часа. Это было основной конечной точкой исследования… чтобы показать снижение количества кашля за 24 часа.

Результаты действительно были впечатляющими. [При] дозе гефапиксанта 45 мг наблюдалось уменьшение кашля примерно на 60%. Я говорю людям, что если вы дадите это лекарство пациентам с этим типичным синдромом, [например] [женщинам] среднего возраста с хроническим кашлем, 60% из них выйдут, фактически излеченные этим лечением.

В испытании наблюдался довольно сильный эффект плацебо. Мы действительно видим эффект плацебо в исследованиях кашля, точно так же, как вы видите его, например, в исследованиях мигрени. Некоторые люди говорят: «О, это плацебо». Что ж, на самом деле, я думаю, что у меня есть идея, почему в этих конкретных испытаниях наблюдается такой большой отклик на плацебо, но в настоящее время я занимаюсь этим исследованием. В испытании доза 45 мг, как я [сказал], вылечила около двух третей пациентов с почти полным исчезновением кашля и [в] моем личном опыте, потому что я, должно быть, дал ее сейчас примерно 200 пациентам. пациенты, работает практически сразу.У нас были люди, которых мужья подобрали на клинических испытаниях, может быть, немного поздно, и пациентка заметила, что в час, когда они ждут приезда мужа: «О, мой кашель прошел, доктор. . » Люди приходят в слезах и говорят: «Доктор, я впервые за 20 лет перестала кашлять». Самым полезным врачом является лечение этих пациентов, потому что они в таком отчаянии. Это скрытое заболевание, потому что пациенты не могут выходить на улицу, они не могут ходить в церковь или синагогу, они не могут ходить в рестораны, они не могут ходить в кино, потому что их кричат ​​и обвиняют, и особенно во времена [коронавирусной болезни 2019] их жизни превратились в полнейшие страдания.По сути, они становятся отшельниками. Если они были у 5 врачей, и 5 врачей сказали [им], что с ними все в порядке — у них только [есть] кашель; о чем они беспокоятся — они просто сдаются. С этими пациентами связано много скрытых страданий, которых легко вылечить с помощью этого класса лекарств.

AJMC ^® : Как можно улучшить осведомленность врачей о хроническом кашле как о болезни?

МОРИС: Тяжелая работа будет связана с обучением, потому что, особенно в [Соединенных] Штатах, существует большая часть незнания болезни хронического кашля.В Европе у нас гораздо больше центров по лечению кашля, чем у вас в [США], и у нас есть ERS, [которая] организация [которая] фактически одобрила хронический кашель как болезнь. [Американское торакальное общество] или Американский колледж грудных врачей, хотя и признают хронический кашель, они не признают его как отдельное заболевание. Они думают, что это часть астмы или ХОБЛ [хронической обструктивной болезни легких], но это определенно не так.

Если вы пациент и отправляетесь на прием к практикующему врачу, который не уверен в том, что хронический кашель — это болезнь, и вы говорите: «Я кашляю уже последний год, доктор, Они попытаются поместить вас в рамки известных им болезней.Таким образом, подавляющее большинство молодых людей или молодых людей имеют диагноз астмы. Если вы когда-либо курили сигарету, вам ставят диагноз ХОБЛ, но на самом деле пациенты имеют хронический кашель как болезнь, а не одно из этих заболеваний, которые во многих отношениях принципиально различаются.

Я думаю, что лучший способ повысить осведомленность о хроническом кашле для фармацевтической компании, такой как Merck [должна] быть прямой рекламой для пациентов. Если пациент пойдет и скажет [s]: «Привет, здесь есть лекарство от моего кашля», врач не узнает о хроническом кашле, и пациент фактически заставит его пойти и узнать о нем больше.Для бедных пациентов существует преграда: незнание врача.

AJMC ^® : Можете ли вы описать механизм действия и эффективность имеющихся в настоящее время средств лечения хронического кашля?

МОРИС: Хорошо, значит, сейчас в разработке 4 препарата. У Merck и канадской компании Bellus [Health] есть лекарства, которые выглядят очень хорошо. Мы только что [были] пробовали это. Мы собираемся опубликовать фазу 2 [исследования] Bayer, и снова [они] очень многообещающие результаты, [с] уменьшением кашля, улучшением качества жизни и всем остальным.Последний — японская компания Shionogi.

Все 4 из этих препаратов являются так называемыми антагонистами P2X3. P2X3 — это ионный канал, который расположен на нервах, особенно на блуждающем нерве, который находится в горле, и блуждающий нерв передает раздражение. Как я сказал ранее, нерв сверхчувствителен. Мы можем показать в лаборатории, что люди … с хроническим [кашлем] больше реагируют на пассивные раздражители, такие как капсаицин или лимонная кислота. Итак, у этих людей сверхчувствительные нервы и они вызывают гиперчувствительность, [которая] представляет собой высвобождение АТФ [аденозинтрифосфата] клетками, выстилающими горло или выстилающими дыхательные пути.
Этот АТФ действует как так называемый сигнал тревоги. Он попадает на этот рецептор P2X3 по нервам и открывает канал. Он деполяризует нерв, вызывая щекотание и раздражение. Таким образом, антагонисты P2X3 блокируют открытие этого канала и предотвращают гиперчувствительность нерва.

AJMC ^® : Можете ли вы описать общее клиническое и экономическое бремя, связанное с хроническим кашлем?

МОРИС: Ну, в последнее время над этим было проделано довольно много работы.Поступают данные о том, что пациенты сильно страдают, [и] как я уже сказал, с точки зрения качества жизни, это оказывает огромное влияние на их экономические и финансовые возможности. Например, у меня есть пациенты, которые работают в колл-центрах, и они не могут этого сделать, потому что все время кашляют. Людям пришлось оставить свою преподавательскую работу, потому что они не могут работать, кашляя и посещая собрания, а в середине презентации кашель и потеря голоса [это проблема].Это важный фактор для людей, и люди рано выходят на пенсию. [В] личном смысле это большая экономическая нагрузка, но также, поскольку пациент все-таки пытается неоднократно возвращаться к врачу, ему нужно много консультаций. Поскольку врач не понимает кашля, они проводят [много] ненужных исследований. Есть бронхоскопия, метахолиновая проба и целый ряд различных тестов, [которые] делают для выяснения загадочной причины этого кашля. А если бы они задали правильные вопросы, было бы… очевидно, что не так.

Это прекрасное время для кашля, потому что это совершенно новая терапевтическая область. Думаю, сейчас мы выходим в пустую прерию. Мы только что подошли к первому полю, и в основном, я думаю, что лекарства также действуют при одышке. В обществе очень много людей, которые обращаются к специалистам по тяжелой астме, и причина, по которой у них «тяжелая астма», заключается в том, что у них вообще нет астмы. У них хронический кашель, который врач не может вылечить лекарствами от астмы.Неправильный диагноз — ХОБЛ и астма, как я уже сказал, — станет серьезным препятствием на пути к тому, чтобы вывести их из лап этих врачей-астматиков на [лечение] кем-то, кто знает, о чем мы говорим. Я имею в виду, что сумма денег, потраченных на лечение астмы, абсолютно астрономическая [al], и тем не менее, я думаю, что эти лекарства действительно помогут большому количеству людей с «тяжелой астмой», потому что врач не осознает, что это не астма, это кашель. ◆

Что такое хронический кашель

Американский журнал управляемой помощи ^® (AJMC ^® ): ^{Как бы вы описали нынешнюю осведомленность врачей США о хроническом кашле?}

RIZZO: Я думаю, что большинство врачей в Соединенных Штатах осознают, что кашель — очень распространенный симптом, который проявляется в их офисе. К сожалению, хронический кашель, как правило, не только представляет [в] их офис, но и доставляет им временами некоторую степень разочарования, потому что многие из этих пациентов, кажется, не реагируют так, как мы хотели бы.Я думаю, что было рекомендовано, чтобы, вероятно, у 12% людей, у которых кашель, был кашель, который на самом деле нельзя объяснить или достаточно хорошо лечить. По этой причине пациенты, как правило, возвращаются с текущими симптомами. Я думаю, врачи понимают, что существует множество причин хронического кашля, но их количество все же ограничено. Я думаю, что многие врачи понимают, что существует достаточное количество литературы и руководств в отношении того, как подходить к пациентам с хроническим кашлем, но это группа пациентов, которым требуется немного дополнительного времени и размышлений, когда они сделать подарок в офис.Я думаю, что врачи очень осведомлены, [и] я думаю, что это то, с чем они хотели бы справиться немного лучше.

AJMC ^® : Каково ваше определение и способ постановки диагноза хронического кашля? Чем он отличается от других видов кашля? Есть ли тест на хронический кашель?

RIZZO: По определению, обычно хронический кашель определяется как кашель, который продолжается не менее 8 недель. Что касается постановки диагноза хронического кашля, ключевым моментом является действительно довольно подробный анамнез и физическое состояние, потому что большую часть времени и, вероятно, до 80-90% времени, этот анамнез и физическое состояние часто будут подскажет, что является наиболее частой причиной хронического кашля у этого пациента.Большинство этих пациентов делятся на несколько категорий, первая из которых — это кашель, который объясняется так называемым постназальным [капельным] синдромом или синдромом кашля верхних дыхательных путей. Это такие явления, как синусит, аллергический ринит, поражение верхних дыхательных путей; это вызвано аллергией, раздражителями или анатомическими проблемами с дренажем. Другая большая область относится к категории легочных заболеваний, недиагностированной астмы, ранней диагностики [хронической обструктивной болезни легких], бронхоэктазов [и] интерстициального фиброза; так что все это специфические заболевания легких, которые могут быть причиной хронического кашля.Третья большая категория — это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или гортанная рефлюксная болезнь, связанная с кислотой в пищеводе или рефлюксом до гортани, который приводит к раздражению гортани.

Я думаю, что эти 3 категории довольно хорошо известны как причины многих хронических кашлей, которые можно объяснить. Тогда у вас будет меньший процент людей с рефрактерным или необъяснимым хроническим кашлем. Что касается теста на хронический кашель, большая часть тестирования связана с определением того, существуют ли те 3 состояния, которые я упомянул: синдромы верхних дыхательных путей, легочные синдромы или синдромы гастроэзофагеального рефлюкса.Тесты включают, как правило, визуализацию, которая может включать компьютерную томографию (компьютерную томографию) или рентген [] пазух, рентген грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки, [и] исследования, изучающие рефлюкс пищевода, будь то эндоскопия. или мониторинг датчика pH. Все эти тесты помогают определить, присутствует ли 1 из 3 известных причин хронического кашля. Они не могут исключить их, но они, безусловно, могут помочь исключить их, если результаты этих тестов подтвердят причину хронического кашля. Например, тесты функции легких могут быть нормальными у человека с хроническим кашлем, но если проводится тест на стимуляцию или так называемый бронхопровокационный тест с метахолином, он может показать, что дыхательные пути более чувствительны, и это может быть диагнозом: нераспознанная астма.Это, безусловно, может быть причиной повторяющегося кашля, особенно когда присутствуют правильные триггеры. Я думаю, что триггеры — это важная вещь, потому что, когда вы проводите этот анамнез и медосмотр, вы действительно пытаетесь определить, есть ли триггер для этого кашля? Есть активность? Есть время суток? Существуют ли определенные проблемы с качеством воздуха, временем года, влажностью [или] сезонностью? Есть ли причины, вызывающие кашель? Важным триггером будет осознание того, что кашель вызван приемом антигипертензивного препарата, такого как лизиноприл.

Мы знаем, что ингибиторы АПФ [ангиотензинпревращающего фермента] … являются частой причиной хронического кашля. Это может произойти, возможно, у 15–20% пациентов, принимающих ингибитор АПФ. Признание того, что кашель совпадает с началом приема препарата, важно, но при этом люди могут принимать это лекарство в течение нескольких месяцев или лет, прежде чем у них появится кашель, связанный с ингибитором АПФ. Это, опять же, важный исторический момент в отношении лекарств, которые принимает пациент, независимо от того, является ли это спусковым крючком.Есть ли разные виды кашля? Конечно, я думаю, что природа кашля может быть полезной — сухой кашель по сравнению с влажным кашлем. Конечно, кашель с выделением мокроты, которая выглядит… желтой или зеленой, часто может указывать на наличие инфекции. Это может исходить из дыхательных путей, может исходить из носовых пазух, но сам кашель обычно вызывается одним из трех механизмов, о которых я упоминал ранее: верхними дыхательными путями, легочными или [желудочно-кишечным] рефлюксом.

AJMC ^® : Как отношения между врачом и пациентом играют роль в диагностике?

RIZZO: Знания — самый большой инструмент…. иметь возможность [знать, как] поговорить со своим врачом, [когда] объяснить ваши симптомы и понять, почему могут потребоваться определенные тесты, или задать вопрос, почему определенные тесты не проводятся. Мы — опять же [Американская ассоциация легких] — пытаемся убедиться, что пациенты имеют необходимую информацию, и это помогает им общаться со своими врачами. Я бы обязательно порекомендовал заглянуть на сайт легкого.org в разделе «кашель» [как поисковый запрос]. Это главное: вооружитесь информацией о ситуации и будьте как можно честнее и тщательнее, когда говорите со своим врачом о своих симптомах.

AJMC ^® : Каковы текущие проблемы для пациентов с хроническим кашлем в Соединенных Штатах?

RIZZO: Я думаю, что самая большая проблема заключается в том, что пациенты продолжают посещать своего врача и на самом деле не получают того облегчения, которое они хотят, чтобы улучшить то, что превратилось в проблему качества жизни. Часто эти пациенты сталкиваются с продолжительным, громким кашлем. Они беспокоят не только пациента, но и окружающих, [и это] становится неловким для пациента.Я думаю, что это вопрос качества жизни, и это самая большая проблема [в] борьбе с кашлем, который просто не решается должным образом.

Другая проблема заключается в том, что часто пациенты выходят из кабинета врача со списком процедур или тестов, которые необходимо сделать, чтобы получить некоторые ответы. Это может быть, а может и не быть первым разом, когда им дают список тестов. Часто эти пациенты из-за того, что они не получают нужного удовлетворения или в результате исчезновения симптомов, обращаются за разными мнениями не только к врачам первичной медико-санитарной помощи; они могут начать искать специалистов, и это может попасть в категорию аллергологов или пульмонологов, гастроэзофагеальных гастроэнтерологов [или] ЛОР специалистов [ушей, носа и горла].Существует множество специалистов, и, опять же, пациенту становится сложно найти подходящего для него специалиста, в зависимости от его страхового покрытия, [поскольку] за многие из этих узкоспециализированных обследований часто взимается дорогостоящая доплата. Это становится почти финансовой проблемой в то же время, когда трудно справиться с разрушительным симптомом, который снова мешает не только им, но и их семье и окружающим их людям. Они становятся почти изолированными, потому что боятся ходить на собрания, где на них могут указать как на человека, который продолжает кашлять во время симфонии [или] во время церкви; все это, как правило, тяготит пациента как вызов.

AJMC ^® : Что делает Американская ассоциация легких для повышения осведомленности о хроническом кашле как о ее собственном болезненном состоянии?

RIZZO: Как и многие вещи, которые мы делаем в Американской ассоциации легких, мы обычно разбиваем нашу миссию на 3 компонента: образование, исследования и пропаганда. Теперь, когда речь идет об обучении хроническому кашлю, и, может быть, лучше использовать термин «осведомленность», это важная часть того, что у нас есть на нашем веб-сайте, [и] доступное для просмотра людьми в легких.орг. Главное, в чем им поможет наш веб-сайт, — это определить, что такое хронический кашель … Каковы некоторые из причин? Кроме того, на этом веб-сайте есть анкета, которую пациенты должны заполнить, чтобы они начали понимать, что, возможно, они относятся к той категории пациентов, которые, несмотря на все проведенные тесты и всех специалистов, которых они видели, могли иметь так называемый рефрактерный неконтролируемый хронический кашель, не связанный с каким-либо заболеванием, которое в противном случае было бы очевидным. Это может быть одним из исходов.Другой результат может заключаться в том, что … у человека был хронический кашель, и он не осознавал, что существует множество причин для этого, и на самом деле он еще не начал искать специалиста, который помог бы определить [причину] кашля. Это может стать чем-то, что им кажется, что они должны жить с этим. Возможно, они пробовали безрецептурные лекарства в течение нескольких недель или месяцев, и увидели некоторые улучшения, но на самом деле не получили нужного решения. Итак, я думаю, что веб-сайт повышает осведомленность [и] дает им некоторые инструменты, чтобы начать определять, где они находятся на своем пути к этому диагнозу.Кого они должны видеть, исходя из того, что они уже сделали? Какие могут быть следующие шаги?

Другие части, которые мы делаем, как я уже упоминал, связаны с осведомленностью и образованием. У нас есть несколько исследований, посвященных тому, помогают ли определенные химические вещества при кашле. Распространенным источником, на который пациенты иногда смотрят, является цинк … для разрешения кашля.

Я думаю, что другая часть исследования состоит в том, чтобы понять, что многие из безрецептурных лекарств, которые были там, составляют рынок, вероятно, в 7 миллиардов долларов [и] никогда не были действительно испытаны в клинических условиях. испытания, показывающие, что есть доказательства того, что они работают.Это включает в себя все, от спреев до, возможно, жидкостей или таблеток. Все это есть на рынке и без рецепта. Пациенты пробуют несколько, чтобы получить некоторое облегчение — опять же, время от времени получая частичное облегчение, и это может быть эффект плацебо, а не обязательно истинный эффект лекарства, основанный на исследованиях, которые действительно не показали эффективности. Другая часть, касающаяся адвокации в этой области, связана с тем, чтобы пациенты имели надлежащее покрытие от своей страховой компании для прохождения рекомендованных тестов.Также есть опасения, что мы, возможно, захотим убедиться, что пациенты понимают, что кашель сам по себе может быть сущностью, которую нужно рассматривать как отдельное заболевание, и не всегда является симптомом, связанным с некоторыми другими заболеваниями. Это все, что мы ищем, чтобы улучшить доступ к медицинской помощи для пациентов.

AJMC ^® : Можете ли вы описать клиническое и экономическое бремя, связанное с хроническим кашлем, для врачей, пациентов и политиков?

RIZZO: Как я уже упоминал ранее, эти пациенты много раз крутятся вокруг, пытаясь получить разные мнения от врачей [и] проводят тесты, вероятно, несколько раз в течение месяцев или лет, когда они на самом деле не получают ответы, которые хотят.Стоимость лечения несомненно отражается в том факте, что существует неудовлетворенная потребность контролировать эти симптомы и решать проблемы, влияющие на качество их жизни. Итак, все, что можно сделать для продвижения науки и поиска подходящего лечения, было бы полезным, и, опять же, я думаю, что нужно убедиться, что страховщики понимают, что это диагноз, с которым нелегко справиться с помощью
1 или 2 специалиста и часто требует командного подхода. Их очень мало, но есть несколько специализированных клиник по всей стране, клиник от кашля, которые объединяют многопрофильные команды, включая врачей — как я уже упоминал ранее, аллергологов; пульмонологи; врачи уха, носа и горла; [и] логопедов — все вместе, чтобы помочь справиться с этой комбинацией хронического кашля, которую нельзя легко объяснить другими заболеваниями, о которых я упоминал, — но их очень мало.Это могут быть вещи, которые будут полезны, когда мы лучше узнаем, что такое хронический кашель, и, конечно, когда есть потенциальное лечение хронического кашля.

AJMC ^® : Можете ли вы подробнее рассказать о неудовлетворенных потребностях в реальных методах лечения, позволяющих отличить кашель от простуды? Какие методы лечения, разрабатываемые в настоящее время, вы считаете перспективными?

RIZZO: Как я уже упоминал, существует множество неудовлетворенных потребностей с точки зрения того, что действительно работает, а что не работает со всеми этими безрецептурными лекарствами, которые люди тратят. все больше и больше денег на.Я думаю, что понимание состоит в том, что до 90% этих пациентов могут получить соответствующий диагноз и получить лечение от синдромов верхних дыхательных путей, легочных синдромов или [желудочно-кишечных] симптомов, если они обращаются к правильным врачам и проходят правильные анализы [s ] сделано. Но чтобы удовлетворить потребности оставшихся пациентов с хроническим кашлем, необходимо дальнейшее исследование того, что вызывает этот кашель. Считается, что кашлевой рефлюкс представляет собой комбинацию чего-то, [что] раздражает дыхательные пути, и эти дыхательные пути являются либо сверхчувствительными, либо гиперчувствительными, больше, чем должно быть, и посылают сигнал в мозг, который затем заставляет пациента кашлять мышцами диафрагма и мышцы груди.К этой гиперчувствительности можно было бы подходить с точки зрения нейрорецепторов, с помощью лекарства, которое влияет на эту гиперчувствительность или гиперчувствительность в дыхательных путях.

В настоящее время на рынке появились лекарства, воздействующие на нейрорецепторы. Например, габапентин используется для лечения хронического кашля. У него действительно есть побочные эффекты, за которыми нужно следить. В разработке находятся потенциальные методы лечения, чтобы посмотреть на этот [ГАМК] рецептор и на то, может ли он быть затронут. Есть несколько крупных фармацевтических компаний, которые очень активно этим занимаются.Специфический фермент, я думаю, он называется рецептором P2X3, нацелен на такие компании, как Merck и Bellus. Поскольку их лекарства разрабатывались в течение последних нескольких лет, ни одного из них нет на рынке, [и] некоторые из них проходят фазовые испытания, чтобы получить одобрение FDA. Но опять же, нам придется подождать и посмотреть, являются ли эти препараты не только достаточно эффективными, чтобы иметь значение, но и достаточно ли они переносимы и достаточно безопасны, чтобы иметь значение, когда они в конечном итоге будут одобрены.◆

Использование ботулинического токсина типа А при хроническом кашле: нейропатическая модель | Ларингология | JAMA Отоларингология — хирургия головы и шеи

Объектив Обзор опыта и результатов нового использования ботулинического токсина типа A (BtxA) в лечении хронического кашля.

Конструкция Ретроспективная серия кейсов.

Настройка Академический справочный центр.

Пациенты Всего у 438 пациентов был диагностирован спазм гортани и хронический кашель, а у 6 был зарегистрирован хронический кашель, получавший инъекции BtxA.Два пациента были исключены из исследования из-за трахеостомии в анамнезе или одновременной дисфункции гортани и голоса.

Вмешательство Инъекции BtxA в тиреоаритеноидные мышцы под контролем электромиографии.

Основные показатели результатов Рассмотрены демографические данные пациента (возраст и пол), оценка качества жизни, связанная с голосом, осложнения после процедуры, количество использованных единиц BtxA, количество и продолжительность лечения, а также результаты голосового лечения.

Результаты Трое из 4 пациентов (75%) были женщинами, а средний возраст пациентов составлял 55,6 года (диапазон от 38 до 64 лет). У всех пациентов наблюдалось значительное облегчение кашля после инъекции BtxA с полным исчезновением в среднем после 7 инъекций (диапазон от 4 до 16) при использовании средней дозы 4,0 Ед (диапазон от 1,0 до 10,0 Ед) на сеанс лечения в течение средней продолжительности. 25,7 месяца (диапазон 7,2-42,9 месяца).

Выводы Насколько нам известно, это первая описанная в литературе серия об использовании BtxA для лечения хронического кашля у взрослых.В этой небольшой серии случаев мы сообщаем о нейропатической модели хронического кашля, вызванной нейропластическими изменениями и гиперактивностью гортани, в качестве объяснения эффективности лечения BtxA. Необходимы дальнейшие исследования и долгосрочное наблюдение, но BtxA эффективен для прямого снижения гипертонуса гортани и, возможно, уменьшения нейрогенного воспаления и нейропептидного кашля. Ботулинический токсин типа А можно рассматривать для лечения хронического кашля, не поддающегося лечению другими лекарственными средствами.

Кашель — одна из основных жалоб в учреждении первичной медико-санитарной помощи. Кашель — это симптом, а не диагноз, и он обычно проходит после исчезновения основного заболевания. Однако у некоторых пациентов кашель может сохраняться, несмотря на обширное медицинское обследование и множественные методы лечения. Кашлевой рефлекс опосредуется множеством афферентных и эфферентных неврологических путей и имеет множество причин.

Кашель можно классифицировать по анатомии с трахеобронхиальными (например, астма, бронхит или стеноз трахеи), гортанной (например, паралич голосовых складок или новообразование) или придаточными пазухами носа (например, аллергия, постназальное выделение или риносинусит). ¹ Кашель можно также классифицировать по источнику раздражителя, включая химические, механические или воспалительные медиаторы. ¹

Неврологический путь кашлевого рефлекса включает сложное взаимодействие сенсорных и моторных механизмов. Рефлекс кашля начинается, когда раздражитель активирует сенсорный рецептор, чтобы стимулировать афферентный сигнал к стволу мозга через различные нейропептиды. Эта информация интегрируется в ствол мозга с возможным взаимодействием со стороны коры головного мозга и приводит к эфферентному сигналу моторных инструкций для координации кашля. ¹ При кашле требуется последовательность из нескольких шагов. Во-первых, глубокий вдох, закрытие голосовой щели и расслабление диафрагмы позволяют создать повышенное давление в дыхательных путях. Во-вторых, сокращаются грудные мышцы и сокращаются гладкие мышцы бронхов при открытии голосовой щели. В-третьих, заметное усиление потока в дыхательных путях вызывает кашель с сдвигающими силами для изгнания слизи или инородного материала. ¹

Рефлекс кашля помогает защитить дыхательные пути, выводя слизь или ядовитый материал.Когда этот нормальный процесс нарушен, может развиться хронический кашель. Хронический кашель определяется как кашель, который сохраняется более 3 недель ² , несмотря на лечение. Наиболее частыми причинами кашля являются астма, аллергический риносинусит, ларингофарингеальный рефлюкс, хронический бронхит и хронический риносинусит. Правильная диагностика и лечение эффективны при лечении симптомов кашля. Однако есть небольшая группа пациентов, у которых кашель сохраняется, несмотря на лечение. Эти пациенты представляют собой диагностические и терапевтические проблемы, и им часто ставят неспецифический диагноз хронического кашля.

Пациенты с хроническим кашлем, вероятно, представляют собой гетерогенную группу заболеваний с многофакторными причинами и общей реакцией гортани. Хронический кашель часто ошибочно принимают за синдром раздраженного гортани (ILS), парадоксальное движение голосовых складок (PVFM), стридор Мюнхгаузена, искусственную астму, истерическую или психогенную астму, эпизодический пароксизмальный ларингоспазм, функциональный стридор гортани, произвольную или непроизвольную дискинезию гортани. ³ Хронический кашель, также известный как привычный кашель или психогенный кашель, считается вызванным дисфункцией неврологической активности.Эта сущность плохо изучена, и нет единого мнения по поводу диагностики или лечения. В недавней литературе ^{4 -6} была предложена нейропатическая модель хронического кашля, сопоставимая с другими заболеваниями черепных нервов, такими как паралич Белла, невралгия тройничного нерва, языковоглоточная невралгия и поствирусные расстройства блуждающего нерва и обоняния. Блуждающая невропатия может поражать гортань через сенсорные и двигательные нервы, вызывая парез голосовых складок, боль или раздражение гортани. Поведенческая терапия была предложена ⁶ для лечения неврологического и психогенного компонентов, а также других анекдотических методов лечения, направленных на нейропатическую боль или нейрогенную гиперчувствительность. ^{1 , 7 -9}

Мы сообщаем о серии случаев из 4 пациентов без какой-либо идентифицируемой причины хронического кашля, которые прошли тщательные обследования и безуспешно эмпирическое лечение, включая агрессивную фармакотерапию рефлюкса, астмы, аллергии и безрецептурные методы лечения. Все 4 пациента успешно прошли курс лечения инъекциями ботулинического токсина типа A (BtxA), и мы предполагаем, что гипертонус гортани и несоответствующая неврологическая обратная связь являются причинами хронического кашля у этих пациентов.Мы обсуждаем механизмы кашля и фармакологическую активность BtxA в качестве потенциального лечения нейропатического хронического кашля.

Наблюдательный совет учреждения утвердил проверку всех историй болезни с 1 июля 2003 г. по 31 марта 2009 г. в едином академическом специализированном центре для диагностики спазма гортани и хронического кашля. В общей сложности было идентифицировано 438 пациентов, из которых у 6 был зарегистрирован хронический кашель, леченный инъекциями BtxA.Один пациент был исключен из-за нескольких трахеостомий в анамнезе, а другой пациент был исключен из-за того, что в настоящее время у нее была спазматическая дисфония, которую лечили инъекциями BtxA. У остальных 4 пациентов наблюдались значительные нарушения функций и качества жизни, несмотря на исчерпывающее обследование и консервативное эмпирическое лечение хронического кашля. Инъекции ботулинического токсина типа А предлагались в качестве возможного лечения после получения информированного согласия, обоснования терапии, объяснения использования не по назначению и раскрытия возможных побочных эффектов, таких как временная одышка и снижение качества голоса.Рассматриваются пациенты, лечение и результаты.

Пациент 1, 64-летний адвокат, в течение 30 месяцев страдал хроническим кашлем, который начался после эпизода пневмонии и коклюшной инфекции. Его кашель постоянно провоцировался включением фонации, что серьезно ограничивало его трудоспособность и приводило к досрочному выходу на пенсию. Он не сообщал о хрипоте или других изменениях качества голоса. Результаты его обследования были отрицательными: аллергический ринит, рефлюксная болезнь, одышка или легочная болезнь.Он не употреблял табак и алкоголь. Пациент ранее проходил обследование в 3 других медицинских учреждениях третичного уровня и лечился антирефлюксными препаратами, препаратами от аллергии, несколькими антибиотиками, системными и ингаляционными кортикостероидами, противокашлевыми препаратами, муколитиками, подавителями кашля и голосовой терапией. Все предыдущие процедуры не принесли никаких улучшений. Его главной жалобой была неспособность говорить без кашля, из-за которой он ушел с работы адвокатом и ушел из жизни.Результаты физикального обследования ничем не примечательны, за исключением того, что у пациента был сухой кашель только во время разговора. Его первоначальная оценка качества жизни, связанного с голосом (VRQOL), составляла 20, а видеостробоскопия выявила нормальную подвижность голосовых складок без аномалий слизистой оболочки.

Пациент 2, 38-летний учитель, в течение 8 месяцев страдал от хронического кашля. В анамнезе у нее была астма, подтвержденная тестами на функцию легких, аллергический риносинусит и аллергию на деревья, пыльцу и клещей, подтвержденную тестами на коже.У нее также была небольшая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, диагностированная при проглатывании бария. Ее кашель был вызван фонацией и усиливался ночью. Предыдущее лечение альбутерола сульфатом, теофиллином, муколитиками, подавителями кашля, ингибиторами протонной помпы, иммунотерапией, лекарствами от аллергии и голосовой терапией дало минимальное улучшение. Физикальное обследование выявило признаки экстраэзофагеального рефлюкса, но нормальную подвижность голосовых складок и слизистую; ее первоначальная оценка VRQOL была недоступна для проверки.

Пациент 3 был 55-летним учителем с 30-летним анамнезом хронического кашля.В ее медицинском анамнезе использовалась лапароскопическая фундопликация при рефлюксной болезни, сезонной аллергии и астме. Предыдущее лечение включало ингибиторы протонной помпы, альбутерол, муколитики, средства от кашля и логопед. Ее главной жалобой был хронический кашель, который мешал качеству ее жизни. Результаты физикального обследования были нефокальными, с нормальным результатом ларингоскопии, не выявившим каких-либо заболеваний гортани. Ее первоначальный балл VRQOL был 21.

Пациент 4, 41-летняя женщина с 2-летней историей хронического кашля, несмотря на лечение рефлюкса и астмы.Она была некурящей и трезвенницей без какой-либо другой серьезной истории болезни. Основной причиной ее посещения офиса было социальное затруднение, из-за которого она избегала свиданий и других социальных мероприятий. Предыдущее лечение ингибиторами протонной помпы, муколитиками, средствами от кашля и логопедом не облегчило ее симптомы. Физикальное обследование показало нормальную функцию гортани и никаких патологий. Ее первоначальный балл VRQOL был 73.

Из 4 пациентов 3 (75%) составляли женщины, средний возраст пациентов составлял 55 лет.6 лет (возрастной диапазон 38-64 года). У всех 4 пациентов отмечалось значительное облегчение кашля после инъекции BtxA. Среднее количество инъекций BtxA составляло 7 (диапазон, 4-16), а среднее количество инъекций BtxA составляло 4,0 U (диапазон, 1,0-10,0 U) за сеанс. Средняя продолжительность терапии до полного исчезновения симптомов составила 25,7 месяцев (диапазон 7,2-42,9 месяцев) (таблица).

Пациенту 1 была проведена чрескожная инъекция BtxA под контролем электромиографии в двусторонние тиреоаритеноидные мышцы.Дыхание было легким, хотя и не неожиданным, побочным эффектом после лечения и без одышки или аспирации. Его симптомы значительно улучшились, и впоследствии он получил односторонние инъекции в тиреоаритеноидные мышцы, которые не вызывали дыхания в его голосе, но уменьшали его хронический кашель. Теперь он может участвовать в социальных взаимодействиях, а его показатель VRQOL после лечения увеличился с 20 до 80. Хронический кашель у пациента прошел после 16 процедур в течение 39,7 месяцев без каких-либо серьезных осложнений, и у него остались симптомы.

Пациенту 2 были выполнены чрескожные инъекции BtxA под контролем электромиографии в двусторонние тиреоаритеноидные мышцы. Это лечение избавило ее от хронического кашля без каких-либо осложнений. Пациентке потребовалось 4 инъекции в течение 7,2 месяца, прежде чем ее хронический кашель полностью исчез, и с тех пор у нее нет симптомов. Ее результаты по VQROL были недоступны.

Пациент 3 получил чрескожные инъекции BtxA под контролем электромиографии в чередующиеся тиреоаритеноидные мышцы и имел значительное улучшение с минимальными побочными эффектами, связанными с голосом.Ее показатель VRQOL увеличился с 21 до 31, и ей потребовалось 6 инъекций в течение 12,9 месяцев, прежде чем ее хронический кашель прошел без каких-либо осложнений.

Пациентка 4 получила 8 инъекций BtxA под контролем электромиографии для полного исчезновения хронического кашля. Она сообщила, что устранение ее кашля значительно улучшило качество ее жизни, несмотря на то, что ее показатель VRQOL снизился с 73 до 48 после лечения из-за того, что в ее голосе звучало дыхание.В своем опросе она написала, что, несмотря на эти изменения голоса, «Ботокс был замечательным для меня и от кашля. Это заставило меня перестать кашлять. . . . Это принесло мне большое облегчение ». Теперь она может общаться и снова встречаться. Ей сделали 8 инъекций в течение 42,9 месяцев, никаких симптомов и осложнений не сообщалось.

Кашель — важный рефлекс, защищающий пищеварительный тракт. Рефлекс кашля — это неврологический путь, который включает стимулы, активирующие сенсорные рецепторы, афферентный сигнал, интеграцию в ствол мозга и кору головного мозга и скоординированные двигательные действия, передаваемые по различным эфферентным путям.Есть несколько возможных моделей, объясняющих хронический кашель. Гортанные причины хронического кашля включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, эмоциональное расстройство, неправильное использование голоса, поствирусную краниальную невропатию, PVFM, ¹ и ILS. ⁸ Однако общим механизмом этой этиологии является гиперфункциональная гортань из-за нейропластических изменений в стволе мозга ^{1 , 8} , которые контролируют кашлевой рефлекс. Ответ на BtxA в нашей серии случаев согласуется с этой нейропластической моделью хронического кашля.Мы обсуждаем механизмы кашля и фармакологическую активность BtxA в качестве потенциального лечения нейропатического хронического кашля.

Существует множество стимуляторов, которые могут вызывать кашель ^{1 -5} и по крайней мере 5 различных интраэпителиальных сенсорных рецепторов блуждающего нерва, наиболее важными из которых являются быстро адаптирующиеся рецепторы растяжения (RAR) и рецепторы бронхиальных C-волокон. Волокна C могут вызывать нейрогенное воспаление, в результате чего RAR может усиливать кашлевой рефлекс.В гортани преобладают механочувствительные рецепторы, тогда как в дистальных отделах дыхательных путей и бронх преобладают химиочувствительные рецепторы. ¹

Активация этих рецепторов вызывает высвобождение нейропептидов, включая группу тахикининов, таких как вещество P, нейрокинин A и пептид, родственный гену кальцитонина. ¹ Эти нейропептиды вызывают нейрогенное воспаление. ¹ Их роль в кашле иллюстрируется кашлем, вызываемым ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые предотвращают расщепление тахикининов, брадикинина и вещества P. ^{1 , 10 -12} Считается, что существует взаимосвязь между нейрогенным воспалением и гиперреактивностью дыхательных путей, которая служит возможным спусковым механизмом для кашлевой астмы и хронического кашля. ^{1 , 13}

Афферентный вход при кашле опосредуется сенсорной ветвью блуждающего нерва, который иннервирует различные структуры пищеварительного тракта. Это включает нерв Арнольда из слухового прохода, глоточные ветви, верхние ветви гортани, легочные ветви, желудочные ветви от желудка, а также сердечную, диафрагмальную и пищеводную ветви. ¹ Эти входные данные поступают в ствол мозга на уровне солитарного ядра. ^{1 , 14} Кашлевой центр в стволе мозга также находится под влиянием произвольных корковых воздействий, поскольку кашлевой рефлекс может быть намеренно ослаблен. Эфферентный путь кашля начинается с моторной информации, координируемой корой головного мозга и мозжечка, а также неоднозначным ядром, ¹ , чтобы вызвать последовательные события кашля через возвратный гортанный нерв (рисунок).

Существует несколько хорошо описанных моделей хронического кашля, включая ILS, ^{3 , 8} PVFM, ^{3 , 6} сенсорный гортанный нейропатический кашель, ¹⁵ и поствирусную вагальную невропатию. ⁴ Morrison et al. ⁸ описывают ILS как нейропластическое изменение контроля гортани ствола мозга, вызывающее гиперфункцию гортани, приводящую к изменениям голоса, спазмам гортани, боли, усталости, шару и кашлю. Они предложили методы лечения, основанные на вероятной этиологии, такие как поведенческая терапия при психогенных причинах, дыхательные процедуры при легочных и астматических причинах, BtxA при неврологических заболеваниях и причинах дистонии и антирефлюксные препараты при химических заболеваниях. ⁸ Cukier-Blaj et al. ⁶ предложили сенсомоторное расстройство гортани для объяснения ПВФМ как спектра заболеваний, которые проявляются в виде различных клинических симптомов, включая кашель. Они сообщают, что раздражение гортани, вызванное рефлюксом, снижает чувствительность гортани и приводит к компенсаторной двигательной реакции с гипераддукцией голосовых складок во время вдоха, кашля и дисфонии. Они предлагают воспалительную и нейрогенную основу PVFM. ⁶ Bastian et al. ¹⁵ сообщили о сенсорной нейропатической модели хронического кашля.Они предложили критерии для диагностики нейропатического кашля как идиопатический хронический кашель, стойкие раздражающие ощущения в шейке матки и гортани, спонтанно возникающие или со специфическими триггерами, и непродуктивный кашель, с критериями исключения, основанными на симуляции, вторичном усилении, резком начале или разрешении или менструациях. полного разрешения. Rees et al., ^{, 5,} описывают поствирусную вагусную невропатию как другую модель хронического кашля, сходную с другими черепными невропатиями, такими как паралич Белла, невралгия тройничного нерва, языковоглоточная невралгия и постгерпетическая невралгия.Они сообщают, что сенсорные и моторные ветви блуждающего нерва могут быть поражены, вызывая дисфонию, утомляемость голоса, парез, боль, глобус, ларингоспазм, PVFM и кашель. ^{4 , 5} Общей причиной в этих предлагаемых моделях хронического кашля является нейропластичность или адаптация центрального нейрона к стимулу или эфферентному сигналу, вызывающему гипервозбудимость сенсомоторного состояния. ⁵ Успешное лечение хронического кашля габапентином, амитриптилином, BtxA и поведенческой терапией также поддерживает такую ​​нейропатическую модель патофизиологии хронического кашля.

Мы также сообщаем о нейропатической модели хронического кашля. Мы полагаем, что изменение центральной нервной системы, вероятно, приводит к тому, что сенсорные и моторные пути кашля находятся в состоянии повышенной возбудимости. ⁵ Эта нейрональная пластичность может снизить порог стимуляции кашля и повысить тонус гортани. Эти изменения опосредуются новыми аксональными связями или изменениями в экспрессии генов. ⁵ Измененные сенсомоторные пути хорошо описаны во вкусовом потоотделении, вкусовых эпифоре и хронической невропатической боли, ^{16 , 17} , все из которых успешно лечились с помощью BtxA.Эта нейропластическая модель кашля также подтверждается поствирусной вагальной невропатией. ^{1 , 4 , 5,9} Анализ анамнеза пациента часто выявляет перенесенную инфекцию верхних дыхательных путей, наблюдаемую у пациента 1, которая может изменить кашлевой рефлекс. Другие примеры вирусных невропатий также подтверждают эту теорию, например, постгерпетическая невралгия, нейропатия, вызванная вирусом иммунодефицита человека, и синдром Гийена-Барре. ¹ Считается, что поствирусная невропатия вызывается либо прямой инфекцией нерва, либо воспалительной реакцией, затрагивающей нерв. ^{1 , 4 , 5} При хроническом кашле предполагаемым повреждением нерва могут быть холинергические рецепторы блуждающего нерва, вызывающие изменения порога кашля и гиперактивность дыхательных путей. ¹

Также постулируется, что повторяющиеся вредные раздражители вызывают высвобождение нейромедиаторов. Считается, что длительные сенсорные нарушения, связанные с повреждением тканей, являются результатом снижения порога ноцицептора, снижения тормозящего контроля или повышенной возбудимости нейронов центральной нервной системы.Считается, что нейропептиды С-волокон и нейротрансмиттеры возбуждающих аминокислот вносят вклад в эти изменения в функции центральной нервной системы ¹ (рисунок). Хронический кашель вызывает резкое закрытие голосовой щели и травму голосовых связок при каждом кашле. Эта повторяющаяся травма вызывает повторное высвобождение нейропептидов и способствует возникновению петли обратной связи.

Ботулинический токсин типа A — мощный нейротоксин, продуцируемый анаэробной бактерией Clostridium botulinum .На основе иммунологической специфичности существует 7 серотипов токсина, обозначенных как типы от A до G. ¹⁸ Ботулинический токсин ингибирует кальций-зависимое высвобождение ацетилхолина хлорида в пресинаптическом нервно-мышечном соединении и вызывает локальный паралич дозозависимым образом до появления новых нервных окончаний. регенерируются. ¹⁸ Ботулинический токсин может также действовать, ингибируя неврологические сигнальные маркеры, такие как вещество P, глутамат, и модулировать петли сенсорной обратной связи. ¹⁹ Это иллюстрируется его использованием при гипергидрозе и вкусовом потоотделении, при котором ботулинический токсин подавляет высвобождение ацетилхолина из симпатических нервов, иннервирующих эккринные потовые и слюнные железы. ²⁰ Однако единственное одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов применение BtxA — это блефароспазм, косоглазие, гипергидроз, глабеллярные морщины и шейные дистонии. ¹⁸

В нескольких случаях использования BtxA для лечения фокальной мышечной дистонии не по назначению было случайно отмечено, что BtxA оказывал облегчение боли до деконтракции мышц, ²¹ побудило исследователей изучить его анальгетические свойства. Использование не по назначению также поощрялось исследованиями in vitro, которые показали, что BtxA может подавлять нейрогенное воспаление путем ослабления высвобождения нейропептидов (например, вещества P, пептида, связанного с геном кальцитонина, и глутамата) из рецепторов C-волокон. ²¹ Однако другие отчеты ²² предполагают, что BtxA оказывает минимальное влияние на боль на коже, несмотря на уменьшение нейрогенного воспаления. Эти результаты показывают, что BtxA может оказывать избирательное действие на патологическую боль, и Ranoux et al ²¹ предполагают, что BtxA может иметь большее влияние на сенсибилизированные болевые волокна, связываясь с ноцицептивными рецепторами с большей аффинностью у пациентов с хронической нейропатической болью по сравнению с пациентами. с острой болью или с другой неизвестной мишенью в центральной нервной системе.Они также сообщили, что пациенты показали улучшение облегчения боли с течением времени после однократной инъекции BtxA, что свидетельствует об изменении нервной пластичности и изменении болевых порогов при хронической невропатической боли. Как и в нашей серии случаев, у многих пациентов наблюдалось значительное облегчение кашля до ожидаемого начала пареза мышц, вызванного BtxA, что также предполагает влияние на сенсорные и возможные нейрогенные воспалительные пути.

Krämer et al ²² сообщили, что BtxA уменьшал нейрогенное воспаление, но лишь незначительно уменьшал кожную боль у здоровых добровольцев.Однако это открытие согласуется со способностью BtxA избирательно лечить неврологические заболевания, опосредованные нейропептидами, такие как хроническая невропатическая боль и хронический кашель, вместо путей острой боли. Krämer et al ²² и Nichols et al ²³ предположили, что высвобождение нейропептидов из периферических волокон C может вызвать расширение сосудов и нейрогенное воспаление, но нейропептиды в спинном мозге и центральных нервах вызывают центральную ноцицептивную сенсибилизацию.Эти исследования продемонстрировали, что BtxA эффективен в уменьшении вазодилатации и нейрогенного воспаления кожных покровов, но не проверяли влияние BtxA на центральные нервы.

Мы также предполагаем, что введение BtxA в тиреоаритеноидные мышцы действует как на сенсорные, так и на двигательные компоненты нейропатии гортани и хронического кашля, уменьшая гипертонус гортани за счет пареза мышц и уменьшая тяжесть травмы от повторного кашля. Однако облегчение симптомов произошло до ожидаемого паралитического воздействия ботулотоксина на мускулатуру гортани, что свидетельствует о другом механизме действия BtxA на хронический нейропатический кашель, как описано Ranoux et al. ^–21– и Krämer et al. ²² Ботулинический токсин типа A, вероятно, избирательно влияет на хронические нейропатические пути вместо путей острой боли, уменьшая нейропептид-опосредованное нейрогенное воспаление и прерывая цикл обратной связи, позволяя гортани восстановить исходную чувствительность к стимулам и уменьшить чрезмерную реакцию гортани на стимулы кашля.

Ограничениями данного исследования являются небольшой размер выборки и ретроспективные методы. Однако, насколько нам известно, мы сообщаем о первом опыте инъекций BtxA, используемых для лечения хронического кашля у взрослых, и надеемся стимулировать дальнейшее обсуждение и исследование патофизиологии кашля.

Механизмы нейропластичности и нейропатическая модель хронической боли дают ценную информацию о хроническом кашле. Невропатическая модель хронического кашля согласуется с ILS, поствирусной вагальной невропатией, PVFM и другими нейропатическими моделями, где нейропластические изменения вызывают гиперкинетическую дисфункцию гортани. ⁸ Он также имеет сходство с хроническими невропатическими болевыми расстройствами. Успешное лечение хронической боли и хронического кашля с помощью BtxA также поддерживает модель нейропатии. ^{7 , 23} Сообщалось, что BtxA эффективен в снижении нейрогенного воспаления и, возможно, модуляции центральной ноцицептивной обратной связи. ^{18 , 19} Мы полагаем, что BtxA воздействует на нервно-мышечные соединения, уменьшая силу кашля и тяжесть повторных травм голосовой щели, изменяя двигательные пути и уменьшая высвобождение нейропептидов и нейрогенное воспаление в афферентных сенсорных путях для лечения хронического кашля.

Необходимы дальнейшие исследования для изучения анальгетических свойств BtxA и его способности уменьшать нейрогенное воспаление при хронических невропатиях.В нашем отчете предполагается, что BtxA можно рассматривать как возможный вариант лечения хронического кашля после того, как тщательное обследование не позволило найти поддающийся лечению диагноз, а эмпирическое лечение наиболее распространенных причин хронического кашля безуспешно. Сообщалось о других нейропатических препаратах для лечения хронического кашля, таких как габапентин и амитриптилин, но они также не лишены риска или побочных эффектов, таких как седативный эффект, антихолинергические эффекты, головокружение и постуральная гипотензия. Инъекция ботулинического токсина типа А — это инвазивная процедура, но она безопасна и эффективна и не вызвала серьезных осложнений в нашем исследовании.Также может выполняться в офисной обстановке. Некоторые пациенты сообщали о временной одышке и легкой боли при инъекции BtxA. В среднем после 9 сеансов в течение 25,7 месяцев пациенты были успешно вылечены и полностью избавились от хронического кашля.

В заключение мы сообщаем о нашем раннем опыте лечения хронического кашля с помощью BtxA в поддержку нейропатической модели хронического кашля, вызванного нейропластическими изменениями и гиперактивностью гортани.Ботулинический токсин типа А был эффективен против как моторных, так и сенсорных компонентов гортанной нейропатии хронического кашля за счет прямого снижения гипертонуса гортани и, возможно, уменьшения нейрогенного воспаления и нейропептидного кашля. Ботулинический токсин типа А может успешно использоваться для лечения хронического кашля, не поддающегося лечению другими лекарственными средствами.

Для корреспонденции: Майкл В. Чу, доктор медицины, отделение отоларингологии — хирургии головы и шеи, Медицинская школа Восточной Вирджинии, 600 Gresham Dr, Ste 1100, Norfolk, VA 23507 (chumw @ evms.эду).

Допущено к публикации: 18 июня 2009 г .; окончательная редакция получена 12 сентября 2009 г .; принята к печати 25 ноября 2009 г.

Вклад авторов: Все авторы имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Концепция и дизайн исследования : Лизер и Синакори. Получение данных : Чу, Лизер и Синакори. Анализ и интерпретация данных : Чу и Синакори. Составление рукописи : Чу и Лизер. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Лизер и Синакори. Статистический анализ : Чу. Административная, техническая и материальная поддержка : Чу и Лизер. Наблюдение за учебой : Лизер и Синакори.

Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.

T: \ Applications \ Projects \ AP 0455 NYSDOT Submittals \ Wide Elite5 \ 60-36-92 Layout1 (1)

% PDF-1.6 % 7 0 объект > эндобдж 4 0 obj > поток PScript5.dll Версия 5.2.22012-06-28T10: 38: 10-07: 002012-06-28T09: 09: 46-07: 002012-06-28T10: 38: 10-07: 00application / pdf